1187594-09-7
中文名稱
1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)丁烷乙腈
英文名稱
Baricitinib
CAS
1187594-09-7
分子式
C16H17N7O2S
MDL 編號
MFCD21608464
分子量
371.417
MOL 文件
1187594-09-7.mol
更新日期
2024/12/22 17:50:45
1187594-09-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
巴昔替尼巴瑞替尼
巴瑞克替尼
巴里西替尼
巴昔替尼雜質(zhì)
[巴瑞沙替尼]
BARICITINIB巴瑞克替尼
巴瑞替尼(BARICITINIB)
BARICITINIB
INCB28050
LY3009104
1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)
英文別名
LY 3009104INCB 028050
Baricitinib
Baricitinib, >=98%
Baricitinib (LY3009104)
Baricitinib(INCB 028050
Baricitinib/INCB 028050/LY3009104
aricitinib (LY3009104, INCB028050)
Baricitinib (LY3009104, INCB028050)
1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyriMidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitrile
所屬類別
生物化工：JAK 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點212-215°C
密度1.56
儲存條件-20°C
溶解度可溶于DMSO（高達(dá)30mg/ml）或DMF（高達(dá)50mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)11.66±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色或灰白色
穩(wěn)定性Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or DMF may be stored at -20°C for up to 3 months.
InChIInChI=1S/C16H17N7O2S/c1-2-26(24,25)22-9-16(10-22,4-5-17)23-8-12(7-21-23)14-13-3-6-18-15(13)20-11-19-14/h3,6-8,11H,2,4,9-10H2,1H3,(H,18,19,20)
InChIKeyXUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1(S(CC)(=O)=O)CC(N2C=C(C3N=CN=C4NC=CC4=3)C=N2)(CC#N)C1
常見問題列表
概述
巴瑞克替尼（Baricitinib）是一種口服的JAK激酶1和2的抑制劑，常用于成年人治療中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。對于之前沒有用過生物DMARDS藥物的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，巴瑞克替尼可以降低疾病的活動度。
圖1為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
理化性質(zhì)
類白色或白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，在水中略溶，在熱水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。
圖2為巴瑞克替尼
作用機制
Baricitinib（olumiant）是一種選擇性JAK2和JAK1抑制劑，對Janus Kinase，jak3or TYK2效力少。該激酶及其相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）是控制細(xì)胞因子與I型和II型細(xì)胞因子受體信號傳導(dǎo)的幅度和持續(xù)時間的主要細(xì)胞內(nèi)途徑。這些受體缺乏能夠介導(dǎo)的內(nèi)在酶活性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；Janus激酶\信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子是通過JAK酶磷酸化，導(dǎo)致STAT活化。幾種炎癥因子參與RA的發(fā)病機制，包括IL-6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、（GM-CSF）因子。干擾素信號通過JAK-STAT信號通路。因此， JAK1和JAK2抑制劑可靶向作用多個RA相關(guān)的細(xì)胞因子通路，從而可以減少炎癥細(xì)胞關(guān)鍵免疫細(xì)胞的活化和增殖。 Baricitinib對JAK3沒有作用。JAK3可能是與普通γ鏈?zhǔn)荏w有關(guān)。常見的γ鏈的細(xì)胞因子包括IL-15和IL-21，主要作用調(diào)淋巴細(xì)胞活化、功能和增殖。適應(yīng)癥
1.用于成年人治療中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），患者對于一個或多個抗風(fēng)濕藥物不耐受可采用本品治療，本品可單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。baricitinib治療銀屑病、糖尿病腎病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的療效，目前均處于II期臨床階段。2.用于科學(xué)研究和化學(xué)試劑領(lǐng)域
用法用量
巴瑞克替尼片：口服，每日1次，日劑量為4mg，對于年齡大于75周歲且具有慢性復(fù)發(fā)性感染史的患者，推薦日劑量2mg，每日1次，對于采用日劑量4mg治療的患者，如病情已取得持續(xù)控制，可將日劑量改為2mg。不良反應(yīng)
最常見不良反應(yīng)有頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎,未發(fā)現(xiàn)機會性感染、結(jié)核感染和胃腸道穿孔。生物活性
Baricitinib (LY3009104, INCB028050)是一種選擇性的JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9 nM和5.7 nM，比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右，對c-Met和Chk2沒有抑制作用。Phase 3。體外研究
在外周血單核細(xì)胞中Baricitinib抑制IL-6刺激的典型底物STAT3 (pSTAT3) 的磷酸化以及隨后趨化因子MCP-1的產(chǎn)生，IC50值分別為44 nM和40 nM。在獨立的幼稚型T 細(xì)胞中Baricitinib也可以抑制IL-23刺激的STAT3的磷酸化，IC50為20 nM 。體內(nèi)研究
Baricitinib在全血中抑制IL-6刺激的STAT3磷酸化，IC50為128 nM。 Baricitinib (10 mg/kg口服)預(yù)期能夠在大鼠中抑制JAK1/2 信號 (抑制率≥50%)達(dá)8小時。Baricitinib (10mg/mL,口服)可以抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的疾病得分并且具有劑量依賴特性。與對照組相比，1mg/kg Baricitinib處理兩周可以對雌鹿爪子體積增長抑制50%，3 mg/kg 或10 mg/kg劑量可以抑制95%以上。與對照組相比，1mg/kg Baricitinib處理可以對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型免疫浸潤，水腫，和關(guān)節(jié)周圍組織外觀的綜合得分抑制27%，3mg/kg可以抑制64%，10 mg/kg可以抑制82%。1, 3和10 mg/kg Baricitinib分別使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型骨吸收減少15%, 61%和67%。Baricitinib (10mg/kg,每天一次連續(xù)2周，口服)可以使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型踝關(guān)節(jié)和跗骨的正常結(jié)構(gòu)和外觀得到影像學(xué)上的改善。Baricitinib可以降低達(dá)拉亞動物外周血中STAT3的磷酸化水平，并且具有劑量和時間依賴的特性。Baricitinib (10 mg/mL, 口服)可以使小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）模型的關(guān)節(jié)損傷綜合得分提高47%。在膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CAIA)小鼠模型中Baricitinib (10 mg/kg) 可以減少血管翳 (74%)和骨損傷(78%)，改善軟骨損傷 (43%)和炎癥信號 (33%), 使疾病綜合得分提高53%。在CIA和CAIA模型中，Baricitinib (10 mg/kg)可以對遲發(fā)型超敏反應(yīng)抑制48%。 Baricitinib對于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人是有效的，而疾病修飾藥物和生物制劑大多很難有效。 Baricitinib優(yōu)先抑制JAK1 和 JAK2, 選擇性高于Tyk2 10倍，高于JAK3 100倍。觀察到的GLPG-0634對于ACR20的效果至少和tofacitinib一樣而且優(yōu)于Baricitinib, 因為Baricitinib 僅在一項二期臨床實驗中可以適度地影響ACR20值。 Baricitinib具有劑量限制的副作用，會誘發(fā)貧血病，這是由于對JAK2的影響造成的，但是無論如何它的藥效非常明確。主要參考資料
[1]http://www.qgyyzs.net/business/zr24393.htm.[2]http://china.guidechem.com/trade/pdetail9559647.html.
[3]黃世杰.巴瑞克替尼顯著改善中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(04):785-786.
[4]https://mp.weixin.qq.com/s?src=3×tamp=1513754264&ver=1&signature=i1sLq-BVKspZmlKilnWKYV66vP5IUXc336WNb0xIg3fKltMc6ie1y4uaq*9Fj1w2KkrtiMvPgAdSzJxOV13Z3ffA7GsWssD6qfGabEzB4Wwe-x0Zip-W62vTFyXlmYVLnOBkB0s3Jj9pNUEUKZ5ran9Ukf2GcH7Nk*fi4EA4IPg=.