1035270-39-3
中文名稱
AZD-4547
英文名稱
AZD-4547
CAS
1035270-39-3
分子式
C26H32N5O3
MDL 編號(hào)
MFCD22580423
分子量
462.564
MOL 文件
1035270-39-3.mol
更新日期
2025/01/10 13:32:20
1035270-39-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
REL-N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺REL-N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺
AZD-4547
REL-N-[5-[2-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHYL]-1H-PYRAZOL-3-YL]-4-[(3R,5S)-3,5-DIMETHYL-1-PIPERAZINYL]BENZAMIDE
AZD4547/AZD-4547
AZD4547, FREE BASE, >99%
REL-N-[5-[2-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHYL]-1H-PYRAZOL-3-YL]-4-[(3R,5S)-3,5-DIMETHYL-1-PIPERAZINYL]BENZ
英文別名
AZD-4547AZD4547, >=98%
AZD4547/AZD-4547
AZD4547, Free Base, >99%
rel-N-(5-(3,5-Dimethoxyphenethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide
N-(5-(3,5-Dimethoxyphenethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-((3R,5S)-rel-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide
rel-N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]benz
rel-N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]benzamide
rel-N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]benzamide AZD4547
所屬類別
生物化工：FGFR 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)168-170°C
沸點(diǎn)621.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.189
儲(chǔ)存條件Refrigerator
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)13.66±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淺黃色至淺米色
常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
AZD4547是一種新型選擇性的FGFR抑制劑，靶向作用于FGFR1/2/3，IC50為0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，對(duì)FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，對(duì)IGFR， CDK2和p38幾乎沒(méi)有作用活性。Phase 2/3。體外研究
與 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50為165 nM。AZD4547 只抑制重組 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50為 24 nM,在體外選擇性作用于一組多種代表性的人類激酶。0.1 μM AZD4547 作用于一系列重組激酶，包括 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2,和 PI3K，沒(méi)有作用活性。相應(yīng)地,在細(xì)胞磷酸化實(shí)驗(yàn)中，可觀察到AZD4547 作用于FGFR1-3的選擇性比作用于 FGFR4, IGFR, 和 KDR高。AZD4547在體外,只有作用于表達(dá)去調(diào)控FGFRs 如KG1a, Sum52-PE,和KMS11的腫瘤細(xì)胞，具有有效抗增殖活性，IC50 為18-281 nM,而對(duì)MCF7 及100 種以上其他腫瘤細(xì)胞無(wú)活性。AZD4547 處理人類腫瘤細(xì)胞，有效抑制FGFR 和 MAPK 磷酸化,這種作用存在劑量依賴性。AZD4547 也有效抑制FRS2 和 PLCγ磷酸化,及下游FGFR信號(hào)。另外, AZD4547作用于乳腺細(xì)胞系，MCF7和Sum52-PE 而不是KG1a和 KMS11細(xì)胞，影響AKT磷酸化。AZD4547處理Sum52-PE 和 KMS11細(xì)胞，顯著誘導(dǎo)凋亡,作用于KG1a細(xì)胞，顯著提高細(xì)胞周期在G1期停滯而不是凋亡, 而作用于MCF7細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞周期分布和凋亡都沒(méi)有作用效果。體內(nèi)研究
AZD4547按3 mg/kg劑量口服處理攜帶KMS11腫瘤的小鼠，每天兩次，與空白對(duì)照組相比，顯著抑制53%腫瘤生長(zhǎng)，AZD4547 按 12.5 mg/kg劑量每天處理一次，或按 6.25 mg/kg劑量每天處理兩次，則完全抑制腫瘤，這與p-FGFR3的藥效學(xué)調(diào)節(jié)劑量正相關(guān)，且降低 KMS11腫瘤細(xì)胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg劑量口服處理給藥FGFR1融合KG1a 移植瘤模型，每天一次，抑制65% 腫瘤生長(zhǎng)。在有效劑量水平，AZD4547不表現(xiàn)出抗血管生成的效果。AZD4547 對(duì)血壓沒(méi)有顯著作用效果，因此在體內(nèi)缺乏 抗-KDR 活性。相應(yīng)地, AZD4547按6.25 mg/kg劑量口服處理對(duì)Cediranib敏感的移植瘤模型，包括 Calu-6, HCT-15 和 LoVo，每天兩次，沒(méi)有作用活性。特征
AZD4547高選擇性作用于 FGFR1-3，比作用于FGFR4選擇性高。AZD4547有效作用于野生型和突變型FGFR酪氨酸激酶活性。生物活性
AZD4547 (ABSK 091)是一種新型選擇性的FGFR抑制劑，靶向作用于FGFR1/2/3，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，對(duì)FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，對(duì)IGFR， CDK2和p38幾乎沒(méi)有作用活性。Phase 2/3。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
FGFR1
(Cell-free assay) | 0.2 nM |
|
FGFR3
(Cell-free assay) | 1.8 nM |
|
FGFR2
(Cell-free assay) | 2.5 nM |
|
KDR
(Cell-free assay) | 24 nM |
體外研究
與 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50為165 nM。AZD4547 只抑制重組 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50為 24 nM,在體外選擇性作用于一組多種代表性的人類激酶。0.1 μM AZD4547 作用于一系列重組激酶，包括 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2,和 PI3K，沒(méi)有作用活性。相應(yīng)地,在細(xì)胞磷酸化實(shí)驗(yàn)中，可觀察到AZD4547 作用于FGFR1-3的選擇性比作用于 FGFR4, IGFR, 和 KDR高。AZD4547在體外,只有作用于表達(dá)去調(diào)控FGFRs 如KG1a, Sum52-PE,和KMS11的腫瘤細(xì)胞，具有有效抗增殖活性，IC50 為18-281 nM,而對(duì)MCF7 及100 種以上其他腫瘤細(xì)胞無(wú)活性。AZD4547 處理人類腫瘤細(xì)胞，有效抑制FGFR 和 MAPK 磷酸化,這種作用存在劑量依賴性。AZD4547 也有效抑制FRS2 和 PLCγ磷酸化,及下游FGFR信號(hào)。另外, AZD4547作用于乳腺細(xì)胞系，MCF7和Sum52-PE 而不是KG1a和 KMS11細(xì)胞，影響AKT磷酸化。AZD4547處理Sum52-PE 和 KMS11細(xì)胞，顯著誘導(dǎo)凋亡,作用于KG1a細(xì)胞，顯著提高細(xì)胞周期在G1期停滯而不是凋亡, 而作用于MCF7細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞周期分布和凋亡都沒(méi)有作用效果。
體內(nèi)研究
AZD4547按3 mg/kg劑量口服處理攜帶KMS11腫瘤的小鼠，每天兩次，與空白對(duì)照組相比，顯著抑制53%腫瘤生長(zhǎng)，AZD4547 按 12.5 mg/kg劑量每天處理一次，或按 6.25 mg/kg劑量每天處理兩次，則完全抑制腫瘤，這與p-FGFR3的藥效學(xué)調(diào)節(jié)劑量正相關(guān)，且降低 KMS11腫瘤細(xì)胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg劑量口服處理給藥FGFR1融合KG1a 移植瘤模型，每天一次，抑制65% 腫瘤生長(zhǎng)。在有效劑量水平，AZD4547不表現(xiàn)出抗血管生成的效果。AZD4547 對(duì)血壓沒(méi)有顯著作用效果，因此在體內(nèi)缺乏 抗-KDR 活性。相應(yīng)地, AZD4547按6.25 mg/kg劑量口服處理對(duì)Cediranib敏感的移植瘤模型，包括 Calu-6, HCT-15 和 LoVo，每天兩次，沒(méi)有作用活性。