1032900-25-6
中文名稱
色瑞替尼（LDK378）
英文名稱
Ceritinib (LDK378)
CAS
1032900-25-6
分子式
C28H36ClN5O3S
MDL 編號
MFCD26142648
分子量
558.135
MOL 文件
1032900-25-6.mol
更新日期
2024/12/22 19:40:04
1032900-25-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
色瑞替尼LDK378色瑞替尼
色瑞替尼(LDK378)
色瑞替尼 別名: LDK 378
5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺
英文別名
LDK378Eritinib
ceritinib
LDK378/LDK-378
LDK378 Ceritinib
Ceritinib, >=98%
Eritinib (LDK378)
Ceritinib (LDK378)
5-Chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)p
5-Chloro-N2-[2-isopropoxy-5-Methyl-4-(4-piperidyl)phenyl]-N4-(2-isopropylsulfonylphenyl)pyriMidine-2,4-diaMine
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點173-175°C
沸點720.7±70.0 °C(Predicted)
密度1.251±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度可溶于氯仿（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)10.16±0.10(Predicted)
形態(tài)灰白色固體。
顏色白色至灰白色
常見問題列表
非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物
肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一。非小細胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驅(qū)動，導(dǎo)致癌細胞的加速生長。盡管ALK+NSCLC群體的臨床治療已取得顯著進展，但病情惡化往往是不可避免的，因此需要更多的治療選擇。色瑞替尼（LDK378）是由諾華制藥研發(fā)的一種新型的ALK抑制劑（ALKi），商品名Zykadia，曾用代碼LDK378，2014年4月29日獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉(zhuǎn)移對克唑替尼進展或不能耐受的非小細胞型肺癌（NSCLC）。不管是檢測酶反應(yīng)，細胞分析還是克唑替尼（CRZ）耐藥性動物模型，結(jié)果都顯示它比CRZ更為有效。2013年9月27日，色瑞替尼因此適應(yīng)癥被授予孤兒藥地位。
早先NEJM報道，既往接受過克唑替尼治療的80例患者中，總體有效率為56%。研究人員還觀察到，無論是否有ALK耐藥突變，ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治療的NSCLC患者中，中位無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者，無論是否出現(xiàn)ALK耐藥突變，Ceritinib色瑞替尼高度有效。
無論從用藥依從性還是現(xiàn)有的有效性結(jié)果來看，都將對輝瑞的新明星藥crizotinib產(chǎn)生重大影響。
圖1為色瑞替尼結(jié)構(gòu)式。
克唑替尼耐藥
色瑞替尼（Certinib）這種新型的ALK抑制劑對晚期患者有高度活性。克唑替尼耐藥是ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌患者治療中的一個主要問題。這種耐藥通常會發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。
為了進一步評估色瑞替尼的安全性和療效，研究者進行了一項劑量遞增的I期試驗以及擴大研究。共130例ALK基因重組的實體瘤患者參與，59例進行劑量遞增性試驗，另71例進行擴張性試驗。色瑞替尼用藥劑量為50mg/天，21天一周期，每6周重復(fù)一次。
試驗中有122例非小細胞肺癌，83例(68%)曾接受過克唑替尼的治療。色瑞替尼的最大耐受劑量為750mg/日，量限制性毒性效應(yīng)包括腹瀉，嘔吐，脫水，轉(zhuǎn)氨酶升高及血磷酸鹽過少。最常見3或4級毒性反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平上升、腹瀉和脂肪酶水平上升。試驗中4例間質(zhì)性肺病、1例3級QT間期延長。8例(6%)因藥物毒性反應(yīng)中止治療。在750mg/日最大劑量下，76例（62%）至少接受一次經(jīng)藥物劑量減少的調(diào)節(jié)。總反應(yīng)率為58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反應(yīng)率為59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反應(yīng)率為56%。
研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無進展生存期為6.9個月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無進展生存期為10.4個月。對部分患者進行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對大部分患者具有臨床效益。這個發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點，它有可能作用于一個未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。
作用機制
色瑞替尼（Ceritinib）是一種間變淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷蛋白促進癌細胞的發(fā)展，對表達EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，用于既往應(yīng)用過克唑替尼的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者，能夠克服克唑替尼耐藥性。與克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰島素樣生長因子1）受體。適應(yīng)癥
ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。有關(guān)非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物色瑞替尼的適應(yīng)癥，克唑替尼耐藥，作用機制，合成方法，專利情況由Chemicalbook的曉楠編輯。
不良反應(yīng)
口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預(yù)測、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受試者中出現(xiàn) 過 治 療 相 關(guān) 的 不 良 事 件。 在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受試者中最常見不良事件（發(fā)生率＞40％）為腹瀉（80％～87％）、惡心（69％～83％）、嘔吐（61％～66％）；最常發(fā)生的 3～4 級不良事件（發(fā)生率≥5％）為轉(zhuǎn)氨酶升高[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）：5％～17％]、腹瀉（5％～6％）等。與色瑞替尼相關(guān)的不良事件通常為 1～2 級，可通過中斷或減少藥物的劑量來緩解，且較少（2％）引起治療中止。在 ASCEND-4 中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發(fā)生率，色瑞替尼組發(fā)生率較高的不良事件為腹瀉（85％）、惡心（69％）、嘔吐（66％）和轉(zhuǎn)氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化療組發(fā)生率較高的不良事件為貧血（35％）。用法用量
香港特區(qū)腫瘤中心專家指出，服用色瑞替尼，每天1次，750mg(5片)?？崭箍诜?，口
服直至疾病進展或不可耐受。與克唑替尼一樣，服藥期間不能飲用葡萄汁和柚子汁。服用
色瑞替尼還應(yīng)注意以下事項。
1、嚴重和持續(xù)胃腸道毒性:38%患者由于發(fā)生腹瀉惡心嘔吐或腹痛需要調(diào)整劑量。如
止吐藥或止瀉藥無反應(yīng)，應(yīng)減低劑量。
2、肝毒性: Zykadia 或有肝毒性，至少每月檢查肝功。出現(xiàn)肝損傷時考慮暫停、減低
劑量或永久終止Zykadia治療。
3、間質(zhì)性肺疾?。↖ID）/肺炎:4%患者發(fā)生，診斷有治療相關(guān)ILD/肺炎應(yīng)永久終止
Zykadia治療。
4、QT間期延長: Zykadia可能導(dǎo)致QTc間期延長。要監(jiān)視患者的心電圖和電解質(zhì)情況。
若患者有充血性心衰，緩慢性心律失常，電解質(zhì)異常，或患者正在使用已知延長QTc間期
藥物的話，則不給藥或減低劑量，或永久終止Zykadia治療。
5、高血糖: Zykadia或致高血糖。監(jiān)視血糖水平，并服用抗高血糖藥物。如果無法控
制血糖，考慮不給藥或降低劑量，或永久終止Zykadia治療。
6、心動過緩:Zykadia或致心動過緩，定期監(jiān)視心率和血壓，若無法控制，則不給藥
或降低劑量，或永久終止Zykadia治療。
7、胚胎胎兒毒性:Zykadia可能危害胎兒，告知女性服藥期間做好避孕措施。
合成方法
色瑞替尼（Ceritinib）用于經(jīng)克唑替尼（crizotinib）治療后病情惡化或?qū)rizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。色瑞替尼的合成用匯聚法，先合成兩個分子量接近的片段，然后將兩個片段拼接而成。第一個片段從化合物1開始，硝化后用異丙醇經(jīng)SNAr反應(yīng)得到2,2和3經(jīng)Suzuki偶聯(lián)后PtO2催化氫化還原硝基后成鹽得到片段4。另外一個片段從化合物5開始用異丙硫醇同樣經(jīng)SNAr反應(yīng)，再氧化硫醚到砜，后還原硝基得到6,6與7經(jīng)SNAr反應(yīng)得到8。這里順便提一句，7中有三個氯，如果是SNAr反應(yīng)的話，論反應(yīng)活性4位氯大于2位氯遠遠大于5位氯，這是由SNAr反應(yīng)鄰，對位需要吸電子基團決定的。化合物8就是第二個片段，與化合物4再經(jīng)SNAr反應(yīng)后經(jīng)過堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應(yīng)設(shè)計很有技巧，通常情況二級脂肪胺的親核性大于苯胺，在化合物4中，二級胺變成鹽酸鹽，從而大大降低其活性，所以和8反應(yīng)時，是苯胺反應(yīng)，而不是二級脂肪胺。
圖2為色瑞替尼合成路線圖。
專利情況
美國專利號碼: US7153964，US7893074，US7964592，US8039474，US8039479，US8377921，US8703787。專利有效期:
2021年2月26日(US7153964)
2026年4月25日(US7893074)
2027年1月13日(US7964592)
2030年6月29日(US8039474,US8039479)
2027年11月20日(US8377921)
2032年4月29日(US8703787)
專利所屬公司：諾華制藥。