萘丁美酮背景及概述性狀藥理作用臨床評價合成路線藥代動力學(xué)適應(yīng)癥規(guī)格用法用量不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項孕婦及哺乳期婦女用藥主要參考資料中文名稱:萘丁美酮中文同義詞:4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮;萘丁美酮;萘普酮;奈丁美酮;納布美通;萘丁美酮溶液,100PPM;4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮;萘丁美酮/萘普酮(標(biāo)準(zhǔn)品)英文名稱:Nabumetone英文同義詞:relifex;RELAFEN;NABUMETONE;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanon;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanone;brl147777;Nabumeton;NABUMETONE,IMPURITYF6,6'-DIMETHOXY-2,2'-BINAPHTHALENYLEPSTANDARDCAS號:42924-53-8分子式:C15H16O2分子量:228.29EINECS號:相關(guān)類別:醫(yī)藥原料;醫(yī)藥原料藥-科研原料;神經(jīng)系統(tǒng)用藥;其他生化試劑;醫(yī)藥中間體;其他獸藥標(biāo)準(zhǔn)品;ActivePharmaceuticalIngredients;Anti-Inflammatory;Analgesic;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Steroids;Aromatics;API;BUTYN;小分子抑制劑Mol文件:42924-53-8.mol萘丁美酮性質(zhì)熔點80-810C沸點330.1°C(roughestimate)密度1.0657(roughestimate)折射率1.5542(estimate)儲存條件Refrigerator溶解度Solubleinalcoholorchloroform形態(tài)neat水溶解性6mg/L(22.5ºC)CAS數(shù)據(jù)庫42924-53-8(CASDataBaseReference)NIST化學(xué)物質(zhì)信息Nabumetone(42924-53-8)萘丁美酮用途與合成方法背景及概述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是發(fā)病率較高的風(fēng)濕性疾病，其臨床特征以關(guān)節(jié)腫痛為主，由于發(fā)病原因及機制不明，目前的治療以緩解癥狀、保護(hù)關(guān)節(jié)功能為主要目的。非甾類消炎藥（nonsteroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等關(guān)節(jié)炎性疾病最常用的藥物，可以緩解關(guān)節(jié)疼痛和減輕關(guān)節(jié)炎癥。但由于不良反應(yīng)較多，尤其是胃腸道的不良反應(yīng)，而限制了該類藥的長期應(yīng)用。VANE等首先認(rèn)識到NSAIDs的抗炎作用和不良反應(yīng)均是因為環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）受到抑制。COX有COX-1和COX-22種同工酶。COX-2是與炎癥和疾病相關(guān)的酶，而COX-1則與胃腸保護(hù)性和血小板聚集相關(guān)。抑制COX-1可導(dǎo)致NSAIDs毒性發(fā)生，所以更多特異性抑制COX-2而相對較少抑制COX-1的藥物應(yīng)該是較為安全的。萘丁美酮（Nobumetone）又稱萘普酮、瑞力芬、萘布美通、納布美通、萘美酮，是英國Beecham公司開發(fā)的一種長效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，屬于酮型結(jié)構(gòu)的前體藥物，在肝臟內(nèi)可被代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代謝物無肝腸循環(huán)，幾乎全部經(jīng)尿液排出體外，具有很強抗炎活性，口服易吸收，而且胃腸道刺激小，不良反應(yīng)少，耐受性好。主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷、強直性脊椎炎；對前列腺素合成酶有抑制作用；該藥于1985年在愛爾蘭上市。其良好的安全性主要基于2個因素：首先，與酸性NSAIDs不同，萘丁美酮是非酸性的前體藥物，在十二指腸吸收后對胃腸粘膜無直接的毒性作用；其次，萘丁美酮經(jīng)肝臟首過效應(yīng)代謝后的活性成分6-MNA經(jīng)膽計分泌，不再進(jìn)入肝腸循環(huán)，并幾乎全部自尿中排泄。萘丁美酮是一種對RA等關(guān)節(jié)炎性疾病較為有效、安全且服用方便的NSAIDs，值得臨床推廣使用。性狀為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末。不溶于水，微溶于乙醇和甲醇，易溶于丙酮。藥理作用為長效非甾體消炎藥的前體藥物，是一種非酸性、非離子性前體藥物，主要用于急慢性骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療。作用機理可能和其他非甾體抗炎藥一樣，作用于氧化酶而抑制前列腺素的合成，口服吸收后在肝臟內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化為活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸（6MNA），它是前列腺生物合成的強抑制劑，其抗炎作用明顯強于阿司匹林和芬布芬，對胃的刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于萘普生、吲哚美辛和阿司匹林，對血小板和出血時間影響甚微，胃腸黏膜糜爛和胃出血的發(fā)生率低。臨床評價76例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人分2組，萘丁美酮組46例，男性14例，女性32例，年齡（45±11）歲（22～68歲），給萘丁美酮片1g，po，qd×4周。雙氯芬酸組30例，男性6例，女性24例，年齡（44±10）歲（26～64歲），給雙氯芬酸50mg，po，qd×4周。結(jié)果：萘丁美酮組總有效率為91%，明顯高于雙氯芬酸組（73%，P<0.05），2組治療后臨床各指標(biāo)均有明顯改善（P<0.01）。合成路線方法1：以2-甲氧基萘為原料，進(jìn)行溴代、格氏反應(yīng)、加成、還原制備萘丁美酮，由于采用廉價試劑，降低了成本，產(chǎn)率比原來提高了21.8%，具體反應(yīng)過程如下：方法2：以2-甲氧基萘為原料，在超聲波作用下并使用新型催化劑合成萘丁美酮。通過與文獻(xiàn)報道路線的對比，在超聲波作用下合成此藥反應(yīng)時間由原先的13.5h縮短到7.5h，產(chǎn)率由23.9%提高到39.4%，具體反應(yīng)過程如下：方法3：β-萘甲醚在AlCl3存在下與丙烯睛反應(yīng)，生成3-(6-甲氧基-2-萘基)丙睛，再與CH3Cl的格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解得蔡丁美酮，兩步反應(yīng)總產(chǎn)率約45%，具體反應(yīng)過程如下：藥代動力學(xué)口服后以非酸性前體藥在十二指腸被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為主要活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）。Tmax為4～6h。與食物或牛奶同服可增加吸收率，使6-MNA的血漿濃度峰值增加1/3。每日一次用藥大約在3～6d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。6-MNA的PPB可達(dá)99%，Vd為75L。6-MNA在體內(nèi)分布廣泛，主要分布在肝臟、肺、心和腸道，易于擴散至滑膜組織、滑液、纖維囊組織和各種炎性滲出物中?？蛇M(jìn)入乳汁和胎盤。6-MNA的清除T1/2在年輕人為23h，在老年人為30h。6-MNA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受腎功能的影響。老年人達(dá)到的血漿濃度高于年輕人，然而每日一次給藥不會引起藥物蓄積。6-MNA經(jīng)肝轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物，80%從尿排泄，10%從糞便排泄。適應(yīng)癥各種急、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕病、運動性軟組織損傷、扭傷和挫傷等。其他還可治療如手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛、牙痛、拔牙后疼痛、痛經(jīng)等。規(guī)格片劑：0.25g;0.5g。膠囊：0.2g;0.25g。分散片劑：0.5g。干混懸劑：0.5g。用法用量成人口服，每次1g，qd，睡前服。體重不足50kg的成人可以每日0.5g為起始劑量，逐漸增加至有效劑量。對嚴(yán)重或持續(xù)癥狀，或急性加重期，可另外增加0.5～1g，清晨給藥;兒童用量尚未建立;腎功能不全時應(yīng)適當(dāng)減少劑量。不良反應(yīng)1.不良反應(yīng)發(fā)生率約為15%?？梢姁盒?、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛、便秘或大便隱血試驗陽性、眩暈、頭痛、耳鳴、疲乏、失眠、神經(jīng)過敏、嗜睡、過敏性皮疹和瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、黃疸等。2.偶可發(fā)生消化性潰瘍、肝功能異常、高血壓、貧血、凝血功能障礙、血小板減少癥、脈管炎、假卟啉病。極少見血尿、蛋白尿，甚至可導(dǎo)致急性腎衰、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和腎乳頭壞死、哮喘、呼吸困難、過敏性肺炎和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等。藥物相互作用患者在使用本品的同時，接受口服抗凝血劑、乙內(nèi)酰脲類、抗驚厥藥或磺酰脲類降糖藥，可增加后者的血藥濃度。如必須同服，要調(diào)整劑量。注意事項1.活動性消化性潰瘍或出血者、嚴(yán)重肝功能異常者、孕婦及哺乳期婦女，對本品或阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥物過敏者禁用。2.腎功能減低者、有心力衰竭或水腫史、高血壓患者、肝臟疾病患者、血友病、vonWillebrand病、嚴(yán)重血小板減少癥（血小板計數(shù)少于50000/mm3）、使用抗凝藥物的患者、大量飲酒者及兒童慎用。3.用藥前后及用藥期間應(yīng)監(jiān)測急性期反應(yīng)物[如紅細(xì)胞沉降速度（ESR）或C-反應(yīng)蛋白]、血常規(guī)和大便隱血試驗，血清鈉、鉀、血尿素氮和肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠末3個月不推薦使用萘丁美酮。主要參考資料[1]方正等.萘丁美酮的合成工藝改進(jìn).中國藥科大學(xué)學(xué)報.2004,35(1):90～91.[2]劉等.萘丁美酮和尼美舒利治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性的比較.中國新藥與臨床雜志.2002,21(10):588-591.[3]任娟清主編.實用藥物手冊.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.第759-760[4]蔣錦良,張士靈,季大洪主編.常用新藥手冊.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2000.[5]周文,周序斌,韓文修主編.最新藥物手冊.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005.[6]陳小全等.萘丁美酮合成的改進(jìn).有機化學(xué).2010,30(7):1069～1071.[7]尤田粑等.合成萘丁美酮的新方法.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.1996.27(8):339-340.[8]許景峰,楊本明主編.臨床處方藥物手冊.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2009.用途具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用，用于風(fēng)濕病的治療