本研究的目的是評(píng)估 Peumus boldus 的一種哌啡生物堿 Boldine 對(duì)膀胱癌增殖和細(xì)胞死亡的影響和潛在機(jī)制。 方法： 進(jìn)行磺酰羅丹明 B 測(cè)定、四唑還原試驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)分析、胞外-5'-核苷酸酶活性和 Western blot 測(cè)定。 結(jié)果： 結(jié)果表明，Boldine 能夠降低 T24 細(xì)胞的細(xì)胞活力和細(xì)胞增殖。此外，Boldine 將細(xì)胞周期阻滯在 G2/M 期，并通過(guò)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Boldine 誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞周期停滯似乎與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶蛋白 （ERK） 的失活有關(guān)。此外，Boldine 在 T24 細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)中的療效與 AKT （失活） 和糖原合成酶激酶-3β （GSK-3β） （活化） 蛋白的調(diào)節(jié)相關(guān)。 結(jié)論： 目前的發(fā)現(xiàn)可能部分解釋了 Boldine 治療膀胱癌的治療效果。
Boldine 是最有效的天然抗氧化劑之一，并顯示出一些重要的藥理活性，例如細(xì)胞保護(hù)和抗炎活性，這可能由其自由基清除特性引起。方法和結(jié)果：鑒于腦缺血/再灌注的發(fā)病機(jī)制與氧自由基的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)，本研究的目的是使用暴露于氧氣和葡萄糖剝奪 （OGD） 的 Wistar 大鼠的海馬切片評(píng)估 Boldine 的神經(jīng)特性，然后進(jìn)行再氧合，以模擬缺血狀況。OGD 缺血狀況顯著損害細(xì)胞活力，增加乳酸脫氫酶 （LDH） 泄漏并增加自由基產(chǎn)生。在非 OGD 切片中，與 100 μM Boldine 一起孵育顯著增加了釋放到培養(yǎng)培養(yǎng)基中的 LDH 并降低了線粒體活性，表明 Boldine 引起的組織損傷增加。然而，在 OGD 暴露期間和之后與 10 μM Boldine 一起孵育的切片顯著增加了細(xì)胞活力，而對(duì)細(xì)胞損傷沒(méi)有影響。為這種生物堿測(cè)得的總反應(yīng)性抗氧化潛力 （TRAP） 水平顯示，其抗氧化潛力比 Trolox 高三倍，Trolox 是一種過(guò)氧自由基清除劑。此外，Boldine 阻止了缺血誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化水平的增加，但較高的濃度會(huì)增強(qiáng)該參數(shù)。結(jié)論：這些結(jié)果證實(shí)了這種生物堿的強(qiáng)效抗氧化特性，并增加了證據(jù)以支持進(jìn)一步研究的必要性，以確認(rèn) Boldine 在較高劑量下的潛在促氧化作用。
Boldine 是智利 Boldo 樹(shù)的主要生物堿，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于支持膽汁的產(chǎn)生，但支持此功能的證據(jù)存在爭(zhēng)議。我們分析了 Boldine 的利膽潛力，包括其分子背景。方法和結(jié)果：在大鼠靜脈輸注期間或口服 28 天后評(píng)價(jià) Boldine 的急性和長(zhǎng)期影響。輸注 Boldine 立即使健康大鼠以及 Mrp2 缺陷或炔雌醇誘導(dǎo)的膽汁淤積的動(dòng)物的膽汁流量增加 1.4 倍。這種效應(yīng)與膽汁酸或谷胱甘肽膽汁排泄的相應(yīng)增加無(wú)關(guān)，表明該效應(yīng)與膽汁酸依賴性或膽汁形成獨(dú)立機(jī)制的刺激無(wú)關(guān)，并指向 Boldine 本身的滲透活性。隨后，我們分析了靜脈推注后 Boldine 膽汁排泄變化條件下的膽汁產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)參數(shù)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。HPLC 分析表明，誘導(dǎo)膽汁中毒需要 Boldine 的膽汁濃度高于 10 μM。重要的是，當(dāng)在最后一次施用 Boldine 后 24 小時(shí)進(jìn)行膽汁收集研究時(shí)，長(zhǎng)期預(yù)處理也加速了膽汁形成，盡管膽汁中化合物的水平檢測(cè)不到。該效應(yīng)與 Bsep 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)和其底物膽汁酸的膽汁清除率增加平行。因此，我們證實(shí)了 Boldine 刺激 Bsep 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 FXR 受體的能力。結(jié)論：總之，我們的研究闡明了 Boldine 利膽活性的機(jī)制和情況。
Boldine 是一種有效的天然抗氧化劑，存在于智利 boldo 樹(shù)的葉子和樹(shù)皮中。在這里，我們?cè)u(píng)估了 Boldine 在一系列糖尿病模型、離體和體外對(duì)內(nèi)皮的保護(hù)作用。方法和結(jié)果：研究了 DB/DB 糖尿病小鼠和正常小鼠小鼠主動(dòng)脈的血管反應(yīng)性。分別采用二氫乙錠熒光、靈芝素增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光、免疫組化和 Western blot 評(píng)價(jià)血管壁活性氧 （ROS） 產(chǎn)生、血管緊張素 AT1 受體定位和氧化應(yīng)激標(biāo)志物蛋白表達(dá)。還使用暴露于高濃度葡萄糖 （30 mmol L（-1） ） 的小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的原代培養(yǎng)物。 口服治療 （20 mg kg（-1） 天 （-1） ，7 天）或與 Boldine （1 μmol L（-1） ，12 小時(shí)）體外孵育增強(qiáng) db/db 小鼠的內(nèi)皮依賴性主動(dòng)脈松弛。Boldine 逆轉(zhuǎn)了非糖尿病小鼠主動(dòng)脈中高葡萄糖或血管緊張素 II （Ang II） 誘導(dǎo)的松弛受損，同時(shí)減少了 db/db 小鼠主動(dòng)脈中 ROS 的過(guò)量產(chǎn)生和增加 eNOS 的磷酸化。在 Boldine 處理的 db/db 小鼠主動(dòng)脈中，氧化應(yīng)激標(biāo)志物 （骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4 （BMP4） 、硝基酪氨酸和 AT1 受體）的表達(dá)升高降低。Ang II 刺激的 BMP4 表達(dá)被 Boldine 、 tempol 、 noggin 或 losartan 抑制。Boldine 抑制高葡萄糖刺激的 ROS 產(chǎn)生，并恢復(fù)培養(yǎng)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中 eNOS 磷酸化降低。結(jié)論：Boldine 主要通過(guò)抑制與 Ang II 介導(dǎo)的 BMP4 依賴性機(jī)制相關(guān)的 ROS 過(guò)度產(chǎn)生來(lái)減少糖尿病小鼠主動(dòng)脈的氧化應(yīng)激和改善內(nèi)皮依賴性松弛。
在天然生物堿的初步篩選研究中，aporphine 生物堿 Boldine 在幾種癌細(xì)胞系中顯示出有趣的劑量和時(shí)間依賴性抗增殖作用。方法和結(jié)果：Boldine 在人成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞毒性遠(yuǎn)低于端粒酶陽(yáng)性胚胎腎 HEK293 和乳腺癌 MCF-7 和 MDA-MB-231 細(xì)胞。這里使用改良的定量實(shí)時(shí)端粒重復(fù)擴(kuò)增方案 （q-TRAP） 研究了 Boldine 是否可以抑制端粒酶。該測(cè)試表明，Boldine 抑制亞細(xì)胞毒性濃度處理的細(xì)胞中的端粒酶。端粒酶抑制是通過(guò)下調(diào) hTERT（酶的催化亞基）發(fā)生的。Boldine 也將 hTERT 的剪接變體更改為較短的非功能性轉(zhuǎn)錄本。也可能涉及 Boldine 與酶的直接相互作用，盡管熱 FRET 方法未檢測(cè)到 Boldine 和合成端粒序列之間的任何實(shí)質(zhì)性相互作用。結(jié)論：本研究主張 Boldine 是端粒酶靶向癌癥護(hù)理的有價(jià)值的候選者。這項(xiàng)研究表明，Boldine 的衍生物可能是有效的抗癌藥物。
Boldine （[S]-2,9-二羥基-1,10-二甲氧基哌啶）已被證明具有抗氧化和抗炎作用。本研究闡明了 Boldine 對(duì)兒茶酚胺誘導(dǎo)的腦線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變和 PC12 細(xì)胞活力喪失的保護(hù)作用。方法和結(jié)果：多巴胺 （200 μM） 和 6-羥基多巴胺 （6-OHDA， 100 μM） 減弱 Ca（2+） 和琥珀酸鹽誘導(dǎo)的線粒體腫脹和膜電位形成。Boldine （10-100 μM） 和 10 μg/mL 的超氧化物歧化酶 （SOD） 或過(guò)氧化氫酶降低了兒茶酚胺氧化對(duì)腦線粒體的影響。Boldine 、 SOD 和過(guò)氧化氫酶減少了兒茶酚胺誘導(dǎo)的線粒體細(xì)胞色素 c 的釋放?？寡趸笢p弱兒茶酚胺對(duì)線粒體電子流的抑制作用，而 Boldine 沒(méi)有降低它。Boldine 抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的線粒體硫氧還蛋白還原酶活性降低和硫醇氧化增加。它還顯示出對(duì)過(guò)氧化氫和羥基自由基的清除作用，并減少多巴胺形成黑色素。Boldine 和抗氧化酶減少了 PC12 細(xì)胞中多巴胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，包括細(xì)胞凋亡。結(jié)論：結(jié)果表明，Boldine 可能通過(guò)對(duì)活性氧的清除作用和抑制黑色素形成和硫醇氧化，減輕兒茶酚胺氧化誘導(dǎo)的腦線粒體功能障礙，減少多巴胺誘導(dǎo)的 PC12 細(xì)胞死亡。
CAS號(hào)為476-70-0的化學(xué)物質(zhì)是波爾定堿，以下是對(duì)其的詳細(xì)介紹：
中文名稱：波爾定堿
英文名稱：(6aS)-1,10-dimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-2,9-diol
中文別名：2,9-二羥基-1,10-二甲氧基阿樸啡；波爾定
英文別名：1,10-Dimethoxy-2,9-dihydroxyaporphine；Boldine；2,9-Dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphine；Boldin；Boldine chloroform；EINECS 207-509-9；2,9-dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphine；Uniboldina
分子式：C19H21NO4
分子量：327.374（精確質(zhì)量為327.14700）
密度：1.29g/cm3
熔點(diǎn)：162~164oC
沸點(diǎn)：529.3oC at 760 mmHg
閃點(diǎn)：273.9oC
折射率：1.638
蒸汽壓：8.02E-12mmHg at 25°C
性狀：白色結(jié)晶，味苦，見(jiàn)光成棕色
溶解性：溶于乙醇、氯仿、稀酸，微溶于水、乙醚
波爾定堿是從山蒼子（Litsea cubeba）根中提取的阿撲嗎啡異喹啉生物堿。
抗氧化：波爾定堿具有抗氧化作用。
抗炎：波爾定堿具有抗炎作用。
細(xì)胞保護(hù)：波爾定堿具有細(xì)胞保護(hù)作用。
改善骨破壞：波爾定堿抑制破骨細(xì)胞生成，通過(guò)下調(diào)OPG/RANKL/RANK信號(hào)途徑來(lái)改善骨破壞，可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在治療劑。
波爾定堿應(yīng)密封避光保存。
在操作波爾定堿時(shí)，應(yīng)遵守相關(guān)的安全操作規(guī)程，避免接觸皮膚和眼睛，避免吸入其蒸氣或粉塵。
總之，CAS號(hào)為476-70-0的波爾定堿是一種具有多種生物活性的天然產(chǎn)物，在醫(yī)藥和生物化學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。然而，其安全性和有效性還需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。
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王玲