研究 Norcantharidin 對(duì)人真皮淋巴內(nèi)皮細(xì)胞 （HDLECs） 生長(zhǎng)和遷移的影響，并進(jìn)一步表征其對(duì)淋巴管生成的影響。方法和結(jié)果：構(gòu)建 3 維纖維蛋白凝膠淋巴管生成模型。流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞凋亡和壞死率。采用 RT-PCR、免疫組化和免疫印跡法檢測(cè) Norcantharidin 對(duì)體外淋巴管生成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 C （VEGF-C） 、VEGF-D 和 VEGF 受體 3 的影響。去甲紅素對(duì) HDLECs 的生長(zhǎng)具有顯著的劑量和時(shí)間依賴(lài)性抑制作用，IC50 為 40 nmol/l。HDLECs 的凋亡率在用 7.5 nmol/l 去甲菌素處理后 24 小時(shí)分別為 13.21 ± 1.60%）和 42.34 ± 3.80%（p < 0.01 vs. 對(duì)照兩者）。纖維蛋白凝膠測(cè)定顯示，去甲紅素 （15 nmol/l） 將腎小管結(jié)構(gòu)的數(shù)量從未處理對(duì)照的 68.4 ± 5.2 減少到 10.9 ± 2.3 （p = 0.000）。RT-PCR、免疫組化和免疫印跡試驗(yàn)顯示 Norcantharidin 顯著降低 VEGF-C 和 VEGF-D 的表達(dá)。結(jié)論：Norcantharidin 通過(guò)下調(diào) VEGF-C 和 VEGF-D 的表達(dá)來(lái)抑制淋巴管生成，提示 Norcantharidin 可能是靶向新淋巴管生成的有效藥物。
去甲菌素 （NCTD） 是斑蝥素的去甲基化類(lèi)似物，自 1984 年以來(lái)一直在中國(guó)用于治療人類(lèi)癌癥。最近發(fā)現(xiàn)它能夠通過(guò)一種難以捉摸的機(jī)制誘導(dǎo)人結(jié)腸癌、肝癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。方法和結(jié)果：在本研究中，我們證明 NCTD 還誘導(dǎo)人口腔癌細(xì)胞系 SAS （p53 野生型表型） 和 Ca9-22 （p53 突變體） 細(xì)胞凋亡，核濃縮、 TUNEL 標(biāo)記、 DNA 片段化和 PARP 切割證明。NCTD 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有劑量和時(shí)間依賴(lài)性。我們發(fā)現(xiàn) NCTD 不誘導(dǎo) Fas 和 FasL，這意味著它激活了其他細(xì)胞凋亡途徑。我們的數(shù)據(jù)顯示，NCTD 導(dǎo)致胞質(zhì)細(xì)胞色素 c 的積累和 caspase-9 的激活，表明細(xì)胞凋亡是通過(guò)線(xiàn)粒體介導(dǎo)的途徑發(fā)生的。NCTD 增強(qiáng)了 SAS 細(xì)胞中 Bax 的表達(dá)，與其 p53 狀態(tài)一致。此外，我們發(fā)現(xiàn) NCTD 下調(diào)了 Bcl-2 在 Ca9-22 和 Bcl-XL 中在 SAS 中的表達(dá)。結(jié)論：我們的結(jié)果表明，NCTD 誘導(dǎo)的口腔癌細(xì)胞凋亡可能是由促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白比例的增加介導(dǎo)的。由于具有突變 p53 或 Bcl-XL 水平升高的口腔癌細(xì)胞對(duì)多種化療藥物表現(xiàn)出耐藥性，因此 NCTD 可能會(huì)克服這些細(xì)胞的化療耐藥性，并提供潛在的新治療途徑。
血管生成模擬 （VM） 是高度侵襲性膽囊癌 （GBC） 中的一種腫瘤微循環(huán)模式。我們最近報(bào)道了 Norcantharidin （NCTD） 在高度侵襲性 GBC-SD 細(xì)胞和異種移植物中的抗 VM 活性。方法和結(jié)果：在本研究中，我們進(jìn)一步研究了 Norcantharidin 增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （TIMP-2） 組織抑制劑對(duì) GBCs 的抗 VM 活性及其潛在機(jī)制。進(jìn)行體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)以確定去甲菌素聯(lián)合 TIMP-2 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、宿主存活、VM 形成、GBC-SD 異種移植物血流動(dòng)力學(xué)以及 GBC-SD 細(xì)胞的 VM 樣網(wǎng)絡(luò)和惡性表型的影響。分別測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP）-2 和膜型 1-MMP （MT1-MMP） 在人 GBCs、GBC-SD 細(xì)胞和異種移植物中的表達(dá)。結(jié)果顯示，MMP-2 和 MT1-MMP 在人 GBCs、GBC-SD 細(xì)胞和異種移植物中的表達(dá)與 GBCs 中的 VM 顯著相關(guān);與低表達(dá)患者相比，MMP-2 或 MT1-MMP 高表達(dá)的 VM 陽(yáng)性患者的生存時(shí)間更短。去南紅素 +TIMP-2 處理后，與對(duì)照組、去南紅素組或 TIMP-2 組相比，異種移植物體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)、VM 形成、VM 血流動(dòng)力學(xué)均受到顯著抑制，異種移植小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)（log-rank 檢驗(yàn)，P = 0.0115）;這些觀(guān)察結(jié)果被 3-D 矩陣的 VM-like 網(wǎng)絡(luò)證實(shí)，并表明 GBC-SD 細(xì)胞的體外增殖、凋亡、侵襲、遷移受到顯著影響。此外，與對(duì)照、去甲紅素或 TIMP-2 組相比，MMP-2 和 MT1-MMP 在體內(nèi)異種移植物和體外 GBC-SD 細(xì)胞的 VM 形成中的表達(dá)下調(diào)。結(jié)論：因此，我們得出結(jié)論，Norcantharidin 通過(guò)下調(diào) MMP-2 和 MT1-MMP 增強(qiáng) TIMP-2 在 GBCs 中的抗腫瘤和抗 VM 活性。
斑蝥素是一種天然毒素，可抑制 2A 型蛋白質(zhì)磷酸酶 （PP2A） 并在人類(lèi)中具有抗腫瘤作用。我們研究了合成類(lèi)似物 Norcantharidin （NCTD），它具有較少的腎毒性和產(chǎn)溫副作用，研究了對(duì)正常造血系統(tǒng)和白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。方法和結(jié)果：每日腹膜內(nèi) （i.p.） 注射 NCTD 誘導(dǎo)劑量和正常小鼠晝夜節(jié)律時(shí)間依賴(lài)性短暫白細(xì)胞增多，但未加速骨髓 （BM） 再生，或長(zhǎng)期給藥后有造血作用。NCTD 刺激粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成細(xì)胞 （GM-CFC） 的細(xì)胞周期進(jìn)程，刺激 DNA 合成并增加短期人 BM 培養(yǎng)中有絲分裂細(xì)胞的頻率。NCTD 還刺激白細(xì)胞介素 （IL）-1 β 、集落刺激活性 （CSA） 和腫瘤壞死因子 （TNF）-α 的產(chǎn)生。然而，連續(xù)體外 NCTD 處理抑制了 DNA 合成和 GM-CFC 生長(zhǎng)。HL-60、K-562 或 MRC5V2 （成纖維細(xì)胞） 細(xì)胞中 DNA 譜和細(xì)胞學(xué)研究的熒光激活細(xì)胞分選 （FACS） 分析表明，低劑量 NCTD 加速了 G1/S 期轉(zhuǎn)變，而較高劑量或延長(zhǎng)孵育抑制了 G2/M 期或有絲分裂后子細(xì)胞形成過(guò)程中的細(xì)胞周期。電子顯微鏡顯示，NCTD 在 K-562 細(xì)胞 M/G1 相變過(guò)程中損害了染色質(zhì)物質(zhì)和核膜的新生。NCTD 的雙相效應(yīng)可能是由于抑制了 PP2A 活性，PP2A 活性調(diào)節(jié)了限制性點(diǎn)以及 G2 和 M 期的細(xì)胞周期。結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)為 NCTD 的細(xì)胞和分子作用提供了新的見(jiàn)解，并部分解釋了其對(duì)癌癥患者的治療效果。
斑蝥素是中醫(yī)傳統(tǒng)治療劑 mylabris 的活性成分。Cantharidin 是一種有效的選擇性蛋白磷酸酶 2A （PP2A） 抑制劑。先前有報(bào)道稱(chēng)斑蝥素可有效抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而，過(guò)度激活的蛋白激酶 C （PKC） 已被證明可以提高斑蝥素給藥后的細(xì)胞存活率。他莫昔芬廣泛用于治療雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬選擇性地抑制 PKC 并抑制雌激素受體陰性癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。PKC 抑制劑和 PP2A 抑制劑聯(lián)合給藥已被證明可發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。方法和結(jié)果：采用 3-（4,5-二甲基噻唑-2-基]2,5-二苯基四唑-溴化物法分析胰腺癌細(xì)胞的增殖。通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定各種胰腺癌細(xì)胞系中 ERα 和 ERβ 的表達(dá)水平。此外，通過(guò) western blot 分析胰腺細(xì)胞系中 PKCα 和磷酸化 PKCα 的蛋白水平。在本研究中，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬對(duì)胰腺癌細(xì)胞具有獨(dú)立于激素受體狀態(tài)的細(xì)胞毒作用。他莫昔芬抑制 PKC 的磷酸化，并放大斑蝥素和去甲蝥素誘導(dǎo)的抗癌作用。結(jié)論：研究結(jié)果揭示了一種使用他莫昔芬加斑蝥素或斑蝥素衍生物聯(lián)合治療來(lái)對(duì)抗胰腺癌的新型潛在策略。
分泌型糖蛋白的無(wú)翼型 （Wnt） 家族是一組與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號(hào)分子。Wnt 信號(hào)通路的異常激活與多種人類(lèi)癌癥有關(guān)，包括非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）。Wnt 拮抗劑，如分泌的卷曲相關(guān)蛋白 （SFRP） 家族、Wnt 抑制因子-1 （WIF-1） 和地獄犬，通過(guò)直接與 Wnt 分子結(jié)合來(lái)抑制 Wnt 信號(hào)通路。已知 Norcantharidin （NCTD） 具有抗癌活性，但腎毒性低于斑蝥素。方法和結(jié)果：在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn) NCTD 在體外抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻止細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞侵襲/遷移。此外，Wnt 信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄也受到抑制。NCTD 治療阻斷了 β-catenin 向細(xì)胞核的細(xì)胞質(zhì)易位。已檢測(cè)到細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的改變，例如 Bax、裂解的 caspase-3 （促凋亡） 和 Bcl-2 （抗凋亡）。此外，與陰性對(duì)照 （NC） 組相比，NCTD 處理組 WIF-1 和 SFRP1 的表達(dá)水平顯著升高。在 NC 組中觀(guān)察到異常甲基化，而 NCTD 處理促進(jìn)了 WIF-1 去甲基化。結(jié)論：本研究顯示，NCTD 通過(guò)啟動(dòng)子去甲基化激活 WIF-1，抑制 NSCLC 中的經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路，這可能在體內(nèi)呈現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。
CAS 5442-12-6對(duì)應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)是去甲斑蝥素，以下是對(duì)該物質(zhì)的詳細(xì)介紹：
中文名：去甲斑蝥素
英文名：Norcantharidin
別名：外式-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸酐；7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐；4,7-Epoxyisobenzofuran-1,3-dione, hexahydro-；EXO-7-OXABICYCLO[2.2.1]HEPTANE-2,3-DICARBOXYLIC ANHYDRIDE；3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione；Hexahydro-3,6-epoxyphthalic anhydride；3,6-Endooxyphthalic anhydride, hexahydro-等
CAS號(hào)：5442-12-6
分子式：C8H8O4
分子量：168.15
外觀(guān)：無(wú)色結(jié)晶性粉末
氣味：無(wú)臭，稍有刺激性
溶解性：略溶于水及乙醇，易溶于熱水、丙酮
去甲斑蝥素為國(guó)內(nèi)創(chuàng)制的合成抗腫瘤新藥。
臨床用于肝癌、食管癌、胃及賁門(mén)癌等以及白細(xì)胞低下癥，亦可作為術(shù)前用藥或用于聯(lián)合化療，與其他化療藥物聯(lián)用能提高療效、減少副作用。
用于乙型肝炎亦有效。
去甲斑蝥素應(yīng)在低溫下保存，長(zhǎng)時(shí)間暴露在空氣中，含量會(huì)有所降低。
注射劑溢漏可刺激組織，引起炎癥。
在使用過(guò)程中，應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)中的操作要求進(jìn)行，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
綜上所述，CAS 5442-12-6代表的去甲斑蝥素是一種重要的抗腫瘤藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。在使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定和操作要求進(jìn)行，以確保其療效和安全性。
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王玲