本研究旨在探討從姜黃中分離得到的Zederone對(duì)小鼠的肝毒性。方法和結(jié)果：成年雄性小鼠腹膜內(nèi)注射單劑量 Zederone （50-300 mg/kg 體重 [BW]）。注射后24小時(shí)，Zederone誘導(dǎo)肝臟腫大，器官上散布有白色病灶。Zederone 24小時(shí)的中等致死劑量（LD??）值約為223 mg/kg BW。觀察到肝小葉中心壞死，血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性和總膽紅素水平顯著升高。200 mg/kg BW劑量下的Zederone顯著降低了超氧化物歧化酶的活性和肝谷胱甘肽含量，而過(guò)氧化氫酶的活性沒(méi)有改變。該劑量的化合物還增加了肝臟中主要的藥物代謝酶Cyp2b10和Cyp3a11的信使RNA（mRNA）表達(dá)。促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α的mRNA表達(dá)升高。核因子-E2 相關(guān)因子 2 蛋白（調(diào)節(jié)抗氧化基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子）減少。結(jié)論：大量肝小葉中心壞死的組織病理學(xué)伴細(xì)胞色素 P450 （Cyp） 表達(dá)增加表明，Zederone 誘導(dǎo)的肝毒性可能增強(qiáng)與 Cyps 的誘導(dǎo)有關(guān)，導(dǎo)致生物反應(yīng)代謝物的形成，并引起氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞損傷。
姜黃屬植物（姜黃科）的錯(cuò)誤分類可能導(dǎo)致人類不必要地暴露于姜黃、elata 倍半萜烯、Zederone 和 germacrone，這已引起肝毒性和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 CYP 表達(dá)的變化。方法和結(jié)果：我們研究了這些化合物如何與人細(xì)胞色素 P450 （CYP） 系統(tǒng)相互作用， 以評(píng)估它們對(duì)人肝毒性和草藥相互作用的潛力.我們發(fā)現(xiàn)倍半萜烯 （1-30 μM） 在人原代肝細(xì)胞 （HPH） 中顯著誘導(dǎo) CYP2B6 和 CYP3A4 的表達(dá)，但未誘導(dǎo) CYP1A2 mRNA 的表達(dá)。這種誘導(dǎo)特征與組成型雄甾烷和孕烷 X 受體的激活相關(guān)。在暴露的HPHs中也觀察到細(xì)胞毒性。 CYP抑制與混合人肝微粒體（HLMs）的研究表明，Zederone和germacrone在體外適度抑制CYP2B6和CYP3A4活性，IC50值低于10μM。當(dāng)Zederone與HLMs和NADPH一起孵育時(shí)，形成一個(gè)二環(huán)氧化物代謝物，并使用谷胱甘肽捕獲，檢測(cè)到五個(gè)環(huán)氧化物衍生的偶聯(lián)物。Germacrone產(chǎn)生兩種氧化代謝物和四種谷胱甘肽偶聯(lián)物。結(jié)論：結(jié)果表明， HLMs 中的酶將倍半萜烯轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性親電化合物， 這可能是導(dǎo)致肝損傷的病因。這些發(fā)現(xiàn)為姜黃物種的安全性和藥物-草藥相互作用提供了見(jiàn)解。
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王玲