描述：Blu667是一種高效且具有選擇性的 RET 抑制劑，抑制野生型 RET 激酶的IC50 值為0.4 nM。

相關(guān)類(lèi)別：

研究領(lǐng)域>> 癌癥

靶點(diǎn)：IC50: 0.12 nM (Wild type RET)

體外研究：Blu667是從專(zhuān)利US20170121312A1，化合物實(shí)施例129 [1]中提取的RET抑制劑。 BLU-667表現(xiàn)出比批準(zhǔn)的MKI針對(duì)致癌RET變體和抗性突變體增加10倍以上的效力。 BLU-667顯示出針對(duì)常見(jiàn)致癌RET改變的有效活性（IC50 = 0.4nM），包括在MTC中發(fā)現(xiàn)的活化突變RET M918T，以及在PTC和NSCLC中觀察到的CCDC6-RET融合。 BLU-667在一組RET驅(qū)動(dòng)細(xì)胞系中抑制RET途徑信號(hào)傳導(dǎo)：LC2 / ad（CCDC6-RET，NSCLC），MZ-CRC-1（RET M918T，MTC）和TT（RET C634W，MTC）。

體內(nèi)研究：BLU-667有效抑制由各種RET突變和融合驅(qū)動(dòng)的NSCLC和甲狀腺癌異種移植物的生長(zhǎng)，而不抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）。 BLU667對(duì)KIF5B-RET Ba / F3和KIF5B-RET V804L Ba / F3同種異體移植腫瘤均顯示出有效的劑量依賴性活性，劑量低至10 mg / kg，每日兩次。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將KIF5B-RET Ba / F3細(xì)胞暴露于25μM至95.4pM的化合物濃度48小時(shí)，并用Cell Titer Glo評(píng)估增殖。將TT，MZ-CRC-1，TPC-1或LC2 / ad細(xì)胞暴露于化合物4天，并通過(guò)BrdU摻入測(cè)量增殖。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：將小鼠[2] BALB / c裸鼠皮下接種到KIF5B-RET Ba / F3細(xì)胞，KIF5B-RET V804L Ba / F3細(xì)胞或TT細(xì)胞的右脅腹。對(duì)于所有實(shí)驗(yàn)，小鼠每日兩次給予載體，3mg / kg，10mg / kg或30mg / kg BLU-667或每日一次，含60mg / kg BLU-667或60mg / kg卡博替尼。