產(chǎn)品特點TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構(gòu)，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機制總體來說有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點之外的突變造成的空間位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強大穿透血腦屏障能力。主要作用從TPTherapeutics公司公布的數(shù)據(jù)來看，TPX-0005不僅對多種無突變的激酶有選擇性抑制作用，還可強效抑制WTALK(IC501.01nM)和突變ALKs，包括ALKG1202R(IC501.26nM)和ALKL1196M(IC501.08nM)。TPX-0005也已經(jīng)證實對ROS1激酶(ROS1WT0.07nM和ROS1G2032R0.456nM)和TRK家族有更強的抑制作用(TRKA0.826nM，TRKB0.052nM和TRKC0.096nM)。此外TPX-0005還對NIH3T3LMNA-TRKAG595R細胞中的LMNA-TRKAG595R(IC50<1nM)的磷酸化作用和SRCsubstratepaxillin(IC50107nM)有抑制作用。生物活性Repotrectinib(TPX-0005)是一種新型的ALK/ROS1/TRK抑制劑，對WTALK、ALK(G1202R)、ALK(L1196M)的IC50分別為1.01nM、1.26nM、1.08nM；同時也是一種有效的SRC抑制劑，IC50為5.3nM。靶點TargetValueROS1()Trkreceptor()WTALK(Cell-freeassay)1.01nMALK(L1196M)(Cell-freeassay)1.08nMALK(G1202R)(Cell-freeassay)1.26nM體外研究TPX-0005是一種具有口服活性的ATP競爭性抑制劑，抑制ALK、ROS1、TRKA、TRKB和TRKC重組激酶以及其相應(yīng)的臨床耐藥突變體。在許多人類癌細胞系和工程類穩(wěn)定表達致癌基因或其突變體的細胞系中，亞納摩爾或第濃度的納摩爾級別的TPX-0005能有效發(fā)揮其抗增殖活性，伴隨著對靶標磷酸化的抑制和使其下游效應(yīng)分子如ERK、AKT和STAT3失活。TPX-0005在傷口愈合實驗中，抑制H2228細胞的遷移。它不僅能夠抑制野生型和大部分ALK突變體，還能克服原發(fā)耐藥性，通過抑制SRC抑制轉(zhuǎn)移性特征。