EAI045是一-種靶向特定耐藥性的EGFR突變體的變構(gòu)抑制劑。對(duì)野生型受體無(wú)作用。其可用作醫(yī)藥原料。生物活性EAI045是一種靶向特定耐藥性的EGFR突變體的變構(gòu)抑制劑。對(duì)野生型受體無(wú)作用。
EAI045有效抑制H1975細(xì)胞中EGFR(Y1173)的磷酸化(EC50=2nM),但在具有野生EGFR的HaCaT細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞系)中無(wú)此效果。盡管EAI045對(duì)EGFR的突變體有抑制作用,但在H1975和H3255細(xì)胞中,盡管濃度達(dá)到了10μM,EAI也沒(méi)有抗增殖作用。EAI045能夠抑制EGFR(L858R和T790M)突變體,IC50為3nM。然而,它不能夠完全阻止具有EGFR(L858R/T790M)突變體的H1975細(xì)胞中EGFR的自身磷酸化。二聚作用有缺陷的/獨(dú)立的突變體對(duì)EAI045更敏感。因?yàn)镋GFR的激酶激活需要形成二聚體,EAI045可能對(duì)EGFR異聚體的某一個(gè)亞基具有抑制活性。體內(nèi)研究在小鼠中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明EAI045的血漿濃度為0.57μM,其半衰期為2.15小時(shí)。在給藥濃度為20mg/kg的情況下,其生物利用率為26%。當(dāng)EAI045與另一阻止EGFR二聚的化合物cetuximab結(jié)合使用時(shí),在具有EGFR(L858R/T790M)突變體驅(qū)動(dòng)下的肺癌小鼠模型中,EAI045能顯著的減少腫瘤生長(zhǎng)。單獨(dú)EAI045給藥的小鼠則沒(méi)有治療效果。EAI045與cetuximab結(jié)合使用還能在具有L858R/T790M/C797S突變的小鼠中誘導(dǎo)腫瘤體積縮小。說(shuō)明EAI045和cetuximab具有協(xié)同作用。
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