Trofinetide合成路線簡(jiǎn)介
Trofinetide（曲非奈肽）,商品名為Daybue，是一種用于治療雷特綜合征的口服藥物。于 2023年3月在美國獲批用于醫(yī)療用途，美國食品藥品管理局(FDA) 已批準(zhǔn)Daybue(trofinetide)用于治療兩歲及以上的兒童和成人雷特綜合征。
- 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)介
英文名稱：glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamic acid
中文名稱：甘氨酰-L-2-甲基丙氨酰-L-谷氨酸
CAS號(hào): 853400-76-7
結(jié)構(gòu)式：
- 作用機(jī)制
雷特綜合征，也稱為Rett綜合征，是一種復(fù)雜、罕見的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙，通常由位于X染色體上的MECP2基因的基因突變引起。其特征是運(yùn)動(dòng)技能和語言逐漸喪失，主要影響女性。患者出生和早期發(fā)育正常，后期發(fā)育遲緩、手腳失用、大腦和頭部發(fā)育遲緩、行走困難、智力殘疾和癲癇發(fā)作。癥狀通常包括重復(fù)的手部動(dòng)作，如絞手或拍手。
Trofinetide是一種新型的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽的合成類似物，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽是從胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)裂解的天然存在的三肽。Trofinetide的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制涉及多個(gè)方面。首先，它能夠增強(qiáng)突觸活性，恢復(fù)受損的突觸結(jié)構(gòu)，從而改善神經(jīng)元之間的信息傳遞。其次，Trofinetide能夠抑制大腦中炎癥化合物的影響，減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。此外，它還能增加抗氧化反應(yīng)，提高中樞IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1）的水平，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和修復(fù)。
雖然Trofinetide對(duì)Rett綜合征患者發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚，但根據(jù)動(dòng)物研究，認(rèn)為它可增加樹突分支和突觸可塑性信號(hào)。未來的研究將需要更多的臨床試驗(yàn)來評(píng)估Trofinetide在治療腦損傷及相關(guān)疾病中的潛在療效和安全性。
- 合成路線
諾仁制藥有限公司專利（WO2021026066）公開了Trofinetide和副產(chǎn)物、含此類化合物的組合物和產(chǎn)品的制造。以N-芐氧羰基-甘氨酸41為起始原料，與N-羥基琥珀酰亞胺（SuOH）偶聯(lián)，得到芐氧羰基-甘氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯42，隨后與(S)-2-甲基脯氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)，得到N-芐氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酸44，進(jìn)一步與L-谷氨酸偶聯(lián)得到N-芐氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酰-L-谷氨酸 45，最后經(jīng)酰胺還原反應(yīng)得到曲非奈肽（圖1）。
圖1
Brimble小組報(bào)道了10種脯氨酸修飾的神經(jīng)保護(hù)三肽GPE類似物的合成。其中就包含了曲非奈肽的合成路線。以L-脯氨酸6為原料，與三氯乙醛縮合得到惡唑烷酮7，在LDA的作用下用碘甲烷進(jìn)行烷基化，得到烷基化惡唑烷酮8-11。烷基化惡唑烷酮與亞硫酰氯在甲醇中發(fā)生酯化反應(yīng)，得到甲酯鹽酸鹽12-15，隨后在雙(2-氧-3-惡唑烷基)磷酸氯(BoPCl)作用下甲酯鹽酸鹽與N-芐氧羰基-甘氨酸發(fā)生偶聯(lián)得到二肽18-22。二肽水解得到羧酸23-27，羧酸與谷氨酸二芐酯偶聯(lián)得到芐基/叔丁基保護(hù)的三肽30-34，最后去保護(hù)得到目標(biāo)分子1-5（圖2）。相關(guān)工作發(fā)表在Tetrahedron 2005, 61, 10018-10035。
圖2
García-López團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列GPE類似物的合成。N-Boc-2-甲基-L-脯氨酸1與谷氨酸二芐酯2在BOP和DIEA作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到N-Boc-L-2-甲基脯氨酸-L-雙芐基谷氨酸3。在酸性條件下脫除Boc基團(tuán)，生成L-2-甲基脯氨酰-L-雙芐基谷氨酸4，隨后與N-芐氧羰基-甘氨酸偶聯(lián)得到完全保護(hù)的三肽5，最后在鈀碳存在下氫解得到曲非奈肽6（圖3）。相關(guān)工作發(fā)表在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2279-2283。
圖3
綜上所述，Trofinetide作為一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，在腦損傷的動(dòng)物模型中展現(xiàn)出了顯著的治療效果。其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多重的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制為其在治療腦損傷及相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了廣闊的前景。
相關(guān)文獻(xiàn)：
- Nature Medicine 2023, 29, 1468-1475.
- Patent WO2021026066 A1, 2021.
- Tetrahedron 2005, 61, 10018-10035.
- Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2279-2283.
- Chinese Journal of Medicinal Chemistry 2023, 11, 876-879.