占諾美林（Xanomeline）是一種選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR）激動(dòng)劑，由美國(guó)禮來(lái)公司（Eli Lilly）于20世紀(jì)90年代研發(fā)，最初用于治療阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。其研發(fā)基于膽堿能假說(shuō)，即阿爾茨海默病患者大腦中乙酰膽堿（ACh）水平下降，導(dǎo)致記憶和認(rèn)知能力減退。占諾美林通過(guò)模擬乙酰膽堿作用，激活相關(guān)受體以改善癥狀。服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。
2016年，一家名為Karuna pharma的公司收購(gòu)了占諾美林的全球開(kāi)發(fā)權(quán)益，重新設(shè)計(jì)了配方和劑量，并以固定劑量組合物KarXT的形式重新開(kāi)發(fā)了臨床試驗(yàn)。因?yàn)榧尤肓?/span>M受體阻斷劑，外周M受體激動(dòng)引起的不良反應(yīng)被抵消，占諾美林因而得以枯木逢春。
2024年9月26日， FDA批準(zhǔn)了百事美施貴寶公司的Cobenfy，用于成人精神分裂癥治療。Cobenfy含有占諾美林和曲司氯銨兩種成分，通過(guò)激活乙酰膽堿受體來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)回路。
1、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)介
英文名稱：3-hexoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazole
中文名稱：3-(己氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑
CAS號(hào): 131986-45-3
結(jié)構(gòu)式如下
2、合成路線
占諾美林的合成路線已十分成熟，以3-吡啶甲醛1為原料，在酸性條件下與TMSCN反應(yīng)生成氰醇2，早期文獻(xiàn)使用KCN或NaCN作為反應(yīng)物也可獲得氰醇2。在氫氧化銨中用氯化銨處理中間體氰醇，獲得胺基氰衍生物3。該中間體在DMF中與二氯化二硫反應(yīng)環(huán)化生成噻二唑4，在氫化鈉的存在下用1-己醇進(jìn)行親核取代獲得官能團(tuán)化的噻二唑5，隨后在丙酮中與碘甲烷反應(yīng)得到相應(yīng)的季銨鹽6，最后被硼氫化鈉還原得到Xanomeline（圖1）。也可將還原制得的占諾美林直接與草酸成鹽，無(wú)需用柱色譜分離，直接合成占諾美林草酸鹽。
圖1
綜上所述，占諾美林通過(guò)靶向M1受體改善膽堿能缺陷，是阿爾茨海默病和精神分裂癥治療的重要探索方向。盡管存在副作用挑戰(zhàn)，其獨(dú)特的機(jī)制仍為神經(jīng)科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。
相關(guān)文獻(xiàn)：
WO2020172516 A1;
WO2024226691 A1;
Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 2274-2283;
Bioorganic Chemistry 2020, 96, 103633-103645;
Molecules 2023, 28, 2407-2430;
Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2003, 34, 541, 578;
Can. J. Chem. 2010, 88, 1222-1232;