抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術(shù)藥物,可以增強(qiáng)藥物的靶向性和穩(wěn)定性,同時(shí)減少臨床毒副反應(yīng)、提高治療指數(shù),且兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性,當(dāng)下主要是應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療的熱門藥物,是新型的“生物導(dǎo)彈”。
因此,ADC藥物一般由單克隆抗體(mAb)、載荷小分子(payload)和連接子(Linker)三部分組成,通過抗體靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原,將細(xì)胞毒素精準(zhǔn)高效地遞送到腫瘤部位,同時(shí)避開正常組織,發(fā)揮高其特異性靶向能力和強(qiáng)效的殺傷作用。這復(fù)雜的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”目標(biāo),對(duì)ADC藥物提出了高穩(wěn)定性、高利用率的要求,即ADC藥物既要在血液循環(huán)中維持穩(wěn)定,又要在到達(dá)腫瘤部位精準(zhǔn)釋放,所以體外研究ADC藥物血液穩(wěn)定性、小分子毒素payload釋放及代謝具有重要意義。本篇文章將整體闡述ADC藥物體外研究思路并提供“一站式”解決方案。
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥審中心(NMPA)發(fā)布的關(guān)于《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指示,對(duì)ADC藥物的研究應(yīng)從藥理學(xué)、安全藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)等四個(gè)方面展開。
一、ADC藥物在體外血液基質(zhì)中穩(wěn)定性研究的策略
藥代動(dòng)力學(xué)藥物體外研究的重中之重。作為抗腫瘤藥物,ADC藥物應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定,避免載荷釋放過早導(dǎo)致毒素積累和發(fā)生不良反應(yīng)。NMPA發(fā)布的指導(dǎo)原則其明確指出:“臨床試驗(yàn)開展前,需在人和動(dòng)物(藥理試驗(yàn)和/或毒理試驗(yàn)動(dòng)物)的血漿和/或全血等介質(zhì)中考察ADC的體外穩(wěn)定性。”因此,采用血液基質(zhì)在體外評(píng)估ADC藥物的穩(wěn)定性是合理且方便的方法。
血漿(Plasma)是血液的重要組成部分,為淡黃色液體,由蛋白質(zhì)、脂類、無機(jī)鹽、糖、氨基酸、代謝廢物以及大量的水組成,由血液和抗凝劑混合后進(jìn)一步離心所得,其內(nèi)不含或含極少血細(xì)胞,是ADC體外穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的最常規(guī)基質(zhì)。常規(guī)小分子藥物的抗凝劑有EDTA、肝素鈉或肝素鋰,而ADC藥物由于其本身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性,常規(guī)EDTA抗凝劑為蛋白酶和核酸酶的抑制劑,所以EDTA抗凝劑類血漿不適用于體外ADC藥物穩(wěn)定性考察。
血清(Serum)則是利用促凝管將血液完全凝固離心后的黃色透明液體,其內(nèi)不含纖維蛋白原,也避免了可能由抗凝劑引起的蛋白結(jié)合、酶活抑制和樣品穩(wěn)定性等方面的風(fēng)險(xiǎn),已逐漸成為ADC藥物體外穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的另一介質(zhì)。無論是血漿還是血清,為模擬體內(nèi)穩(wěn)定性,均應(yīng)將ADC藥物添加在血漿/血清中,于37℃下進(jìn)行孵育,孵育時(shí)常最長不超過21天。由于孵育時(shí)間較長,所以應(yīng)避免在這期間內(nèi)血液基質(zhì)出現(xiàn)污染的情況。因此,有部分客戶也會(huì)選擇使用無菌血漿/血清進(jìn)行驗(yàn)證。最后可檢測(cè)ADC的變化和/或游離payload的生成。目前捕獲ADC藥物的一種方法是將ADC中抗體對(duì)應(yīng)的二抗加入到孵育后的溶液中,再結(jié)合SA磁珠,即可將ADC藥物從孵育液中吸附出來,而后使用LC-MS/MS或其它儀器進(jìn)行藥物分析。
全血(Blood)基質(zhì)最接近體內(nèi)真實(shí)環(huán)境,包含血細(xì)胞和血漿所有成分,也是NMPA推薦的體外穩(wěn)定性驗(yàn)證體系之一。但全血因含血細(xì)胞成分,僅能使用新鮮基質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn),不適合低溫凍存,也不方便運(yùn)輸,且全血在孵育24小時(shí)以上伴隨著血細(xì)胞不斷破裂的風(fēng)險(xiǎn),所以對(duì)于需長時(shí)間孵育的ADC藥物來說,適用性有限。也因此,目前對(duì)于ADC藥物使用全血進(jìn)行體外穩(wěn)定性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)較少。
二、ADC藥物的藥理/毒理學(xué)研究
【ADC藥物的藥理/藥效學(xué)研究】
體外藥理/藥效學(xué)研究對(duì)ADC的抗體部分要求更高。ADC藥物的重要組成是抗體,由Fab端和Fc端組成,F(xiàn)ab端主要發(fā)揮抗原結(jié)合功能,而Fc端決定抗體的效應(yīng)功能,包含抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis,ADCP)及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(Complement Dependent Cytotoxicity,CDC)效應(yīng)。
ADCC,是指抗體通過Fab段與靶細(xì)胞(病毒感染的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞)表面抗原決定簇特異性結(jié)合后,其Fc段可與有FcγR的殺傷細(xì)胞【NK細(xì)胞(Natural Killer Cell,NK)、單核細(xì)胞(Monocytes)、巨噬細(xì)胞(Macrophages,mø)、中性粒細(xì)胞(Neutrophil)】等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合,觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性,直接殺傷靶細(xì)胞(病毒感染的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞),這個(gè)過程稱為ADCC。
與ADCC不同,ADCP也是用于識(shí)別和介導(dǎo)治療性抗體作用于腫瘤細(xì)胞的一種重要機(jī)制。于ADCP而言,F(xiàn)cγRIIa是該過程的主要FcγR受體,該過程由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞(Dendritic cells, DC)通過表達(dá)FcγRIIa(CD32a)、FcγRI(CD64)和FcγRIIIa(CD16a)來介導(dǎo)來吞噬疾病細(xì)胞。
除了上述兩種抗體依賴性效應(yīng),也需考慮補(bǔ)體系統(tǒng)帶來的細(xì)胞毒性作用,即CDC效應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)是重要的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng),由多種血清蛋白組成的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng),其家族成員超過40種蛋白質(zhì)。其中補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性,指的是補(bǔ)體參與的細(xì)胞毒作用,即通過特異性抗體與細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合,形成復(fù)合物而激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑,所形成的攻膜復(fù)合物(MAC)對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng)。
因此,針對(duì)ADC藥物的研究還需考慮抗體本身帶來的效應(yīng)功能,IPHASE作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者,采用自研產(chǎn)品,針對(duì)不同效應(yīng)功能,采用合適的藥物進(jìn)行驗(yàn)證篩選,以便為不同客戶提供最佳方案!以ADCC效應(yīng)為例,發(fā)揮效應(yīng)功能主要依賴于PBMC中的NK細(xì)胞或NK細(xì)胞本身,而PBMC是較為常規(guī)的試驗(yàn)系統(tǒng)選擇,因此,合適的PBMC于抗體客戶而言至關(guān)重要。鑒于此,IPHASE技術(shù)人員將PBMC、腫瘤細(xì)胞(Raji)與抗體藥物利妥昔單抗(RTX)共孵育,同時(shí)不含RTX組為對(duì)照組。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組(含RTX)較對(duì)照組而言,抗體藥物濃度越高,殺死的腫瘤細(xì)胞越多,并最終趨于一個(gè)最大值。說明此批次PBMC ADCC效應(yīng)的殺傷率可達(dá)30%以上,是客戶進(jìn)行抗腫瘤或抗感染研究的不二選擇!
而針對(duì)于ADCP和CDC效應(yīng),IPHASE也擁有如單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及提供補(bǔ)體的人和SPF級(jí)猴血清等產(chǎn)品,為客戶的藥理學(xué)研究提供多種選擇!
【ADC藥物抗體部分的毒理學(xué)研究】
于復(fù)雜的ADC藥物而言,抗體部分的毒理學(xué)研究也尤為重要。單克隆抗體( (Monoclonal antibody, mAb)類藥物通常具有特定的免疫特性,除與適應(yīng)癥相關(guān)特定靶部位抗原結(jié)合外,若人體正常組織中存在相同或相似的抗原決定簇,還會(huì)與靶器官外的組織或細(xì)胞結(jié)合從而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此,組織交叉反應(yīng)(Tissue Cross-Reactivity,TCR)試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生,即在體外檢測(cè)單抗或相關(guān)抗體樣生物制品與組織上的抗原決定部位結(jié)合的試驗(yàn),常用檢測(cè)方法為免疫組織化學(xué)技術(shù)(Immunocytochemistry, IHC),該試驗(yàn)是抗體類藥物I期臨床前安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。為確??贵w類藥物的安全性,合理設(shè)計(jì)的TCR研究設(shè)計(jì),規(guī)范的試驗(yàn)操作,能夠有效控制試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,從而判定抗體類藥物是否存在組織交叉反應(yīng)。TCR試驗(yàn)的結(jié)果可幫助確認(rèn)受試抗體與藥效靶組織抗原決定部位的結(jié)合,檢測(cè)抗體是否與非靶部位組織抗原(如組織交叉反應(yīng)抗原)結(jié)合,確定非臨床安全性試驗(yàn)相關(guān)動(dòng)物種屬,以及預(yù)測(cè)毒性靶器官。
依據(jù)美國FDA的PTC指南和NMPA人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則中的要求,組織交叉反應(yīng)(Tissue Cross-Reactivity,TCR)研究所需的組織材料應(yīng)為手術(shù)或者活檢的新鮮組織,用恰當(dāng)?shù)娜〔?、固定及保存方法制備成冰凍切片或石蠟切片。并且,正常人體冰凍組織至少要選擇3套來自不同個(gè)體的捐獻(xiàn)者,而非人靈長類動(dòng)物及嚙齒類動(dòng)物冰凍組織則至少選擇2套來自不同的動(dòng)物個(gè)體。鑒于此,IPHASE以市場(chǎng)為導(dǎo)向,憑借在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域幾十年深耕的經(jīng)驗(yàn)和完善的產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái),現(xiàn)可提供高品質(zhì)的石蠟包埋組織、OCT包埋組織、冰凍組織及對(duì)應(yīng)處理方式的組織切片等多個(gè)品類的正常人體組織、猴組織和其它動(dòng)物組織的產(chǎn)品,并可提供相應(yīng)的免疫組化染色產(chǎn)品,為客戶的TCR試驗(yàn)提供原材料。以下為FDA要求的32種組織。
注:以上組織除血細(xì)胞外本司均可同時(shí)提供切片及芯片,血細(xì)胞僅可提供切片
三、ADC藥物的Linker切割及payload釋放
作為靶向抗體和小分子毒素payload的連接子,Linker的重要性不言而喻。根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)的水解方式,通??煞譃?ldquo;可切割連接子”和“不可切割連接子”兩種形式。
【ADC藥物的可切割連接子類型】
可切割連接子被設(shè)計(jì)為對(duì)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境差異(pH、氧化還原電位等)表現(xiàn)出化學(xué)不穩(wěn)定性,或者可以被特定的溶酶體(lysosome)酶切割?;瘜W(xué)切割連接子通常包括酸裂解(腙鍵/碳酸脂)和可還原裂解(二硫鍵)。前者對(duì)體內(nèi)酸性環(huán)境高度敏感,利用內(nèi)體(endosome,PH 5.5~6.2)和溶酶體(PH 4.5~5.0)的酸性環(huán)境觸發(fā)連接子的斷裂,隨后釋放有效載荷。該類型連接子藥物血漿穩(wěn)定性差、半衰期短,且只能使用中度細(xì)胞毒性的payload。如有研究發(fā)現(xiàn),具有腙鍵的連接子在生理?xiàng)l件下(PH=7.4,37℃)也可以發(fā)生緩慢水解,從而導(dǎo)致毒性載荷的緩慢釋放,典型的就是曾被召回的“吉妥單抗“藥物。作為另一類可還原連接子二硫鍵則是具有還原型谷胱甘肽依賴性,細(xì)胞質(zhì)中谷胱甘肽水平(1–10 mmol/L)較血漿(∼5μmol/L)中更高,因此還原型二硫鍵連接子在血液循環(huán)中相對(duì)穩(wěn)定,在細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原裂解二硫鍵連接子以釋放有效載荷。該種方式的連接子切割通常其大部分有效載荷不帶有自由巰基,可以與自焚型單元接上自由巰基后,再形成二硫鍵。
另一種常見的可切割連接子是酶裂解形式連接子。即通過利用細(xì)胞中獨(dú)特的高濃度水解酶來切割并釋放藥物,包括多肽類(Polypeptide)、葡萄糖苷酶類(Glucosidase)、磷酸酶(Phosphatase)、硫酸酯酶(Sulfatase)及天冬酰胺內(nèi)肽酶(萊古酶,Legumain)等連接子,其中多肽類連接子是利用細(xì)胞內(nèi)吞作用將ADC藥物內(nèi)化,進(jìn)而借助肝溶酶體中的組織蛋白酶來選擇性地裂解連接子。目前已知組織蛋白酶B(Cathepsin B)可特異性的切割常見的陽性藥物德曲妥珠單抗(Enhertu,DS8201)的四肽連接子GGFG和二肽VC連接子。作為酶可連接型連接子,其穩(wěn)定性較酸裂解及GSH可切割型連接子更穩(wěn)定,通常與自焚型結(jié)構(gòu)結(jié)合使用,是目前較為常見的連接子類型。
由上可知,可切割連接子具有多種類型,因此,選擇合適的體系進(jìn)行切割對(duì)于試驗(yàn)的順利推行具有重要意義!目前常見的payload釋放的體外試驗(yàn)系統(tǒng)有酸化肝勻漿液(Liver Homogenate,PH 5.0-6.0)、酸化肝S9(Liver S9 Fraction,PH 5.0-6.0)、肝溶酶體(Liver lysosomes)、腫瘤細(xì)胞(Tumor Cells)、純化的組織蛋白酶B(Cathepsin B)、組織蛋白酶M(Cathepsin M)、組織蛋白酶L(Cathepsin L)、葡萄糖醛酸酶(Glucuronidase)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、天冬酰胺內(nèi)肽酶(萊古酶,Legumain)等,應(yīng)針對(duì)不同連接子類型選擇合適的體系。
IPHASE為助力客戶進(jìn)行payload釋放試驗(yàn),研發(fā)并生產(chǎn)了人、猴、犬、大鼠、小鼠等多個(gè)種屬的酸化肝勻漿液、肝S9、溶酶體及組織蛋白酶B等產(chǎn)品,并進(jìn)行了相應(yīng)質(zhì)控。以食蟹猴肝溶酶體為例,IPHASE使用終濃度1uM的組織蛋白酶B陽性藥物Z-RR-AMC進(jìn)行代謝試驗(yàn),輔以IPHASE自研溶酶體代謝緩沖液(Catabolic buffer),在PH5.0的環(huán)境下使用LC-MS/MS儀器于37℃下分別采集0,30,60,90及120min下Z-RR-AMC的剩余量,其中肝溶酶體的蛋白濃度為0.5mg/ml,發(fā)現(xiàn)孵育30min后Z-RR-AMC藥物代謝量大于90%,說明IPHASE食蟹猴肝溶酶體中組織蛋白酶B具有高活性!同時(shí),IPHASE也正在開發(fā)肝溶酶體及組織蛋白酶B對(duì)于陽性藥物德曲妥珠單抗(Enhertu,DS8201)的切割體系,以完善對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)!
【ADC藥物的不可切割連接子】
繼了解了可切割連接子類型后,還有一種是不可切割連接子。不可切割連接子依賴于細(xì)胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶對(duì)ADC抗體成分的完全降解,并最終釋放與降解抗體衍生的氨基酸殘基連接的有效載荷分子,包括硫醚和馬來酰亞氨基己?;∕C)兩類,它們由穩(wěn)定的鍵組成,防止蛋白水解裂解,并確保比其可裂解的對(duì)應(yīng)物更大的穩(wěn)定性。因此,不可切割連接子提高了血漿內(nèi)的穩(wěn)定性,且降低了脫靶毒性,但其也需要腫瘤細(xì)胞高表達(dá)抗原,且偶聯(lián)藥物要有強(qiáng)的內(nèi)化能力。因此,對(duì)于不可切割連接子而言,使用酸化肝勻漿液、肝S9及溶酶體等產(chǎn)品便于較好地降解抗體部分并釋放payload。
下表為目前已公布的ADC藥物種類及其對(duì)應(yīng)的連接子和小分子毒素類型。
四、ADC藥物的payload研究
繼了解ADC藥物連接子類型后,研究另一個(gè)ADC藥物的重要組成——有效載荷(payload)至關(guān)重要!有效載荷的活性和理化性質(zhì)直接影響著ADC藥物的抗腫瘤療效。有效載荷的作用機(jī)制是決定ADC性能的一個(gè)重要因素。此外,ADC有效載荷的其他特性,如細(xì)胞毒性、免疫原性、制備和循環(huán)過程中的穩(wěn)定性、水溶性和可修飾性也很重要。一般理想的有效載荷需具備以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì):
目前,常用的細(xì)胞毒性藥物效應(yīng)分子為微管抑制劑(如:auristatins、maytansinoids)、DNA損傷劑(如calicheamicin、duocarmycins、anthracyclines、pyrrolobenzodiazepine dimers)和DNA轉(zhuǎn)錄抑制劑(Amatoxin和Quinolinealkaloid (SN-38))。
無論是哪種連接方式斷裂下的有效載荷,都需按照小分子藥物對(duì)其ADME及藥物相互作用進(jìn)行深入分析,尤其是全新或帶有部分抗體片段或部分連接子的小分子,應(yīng)按照新化合物對(duì)其進(jìn)行研究分析,深入了解其吸收、分布、代謝和排泄的過程,以防未知的代謝對(duì)組織產(chǎn)生額外的毒性作用。因此,對(duì)有效載荷的研究常通過全血(Blood)、血漿(Plasma)、肝勻漿液(Liver Homogenate)、肝細(xì)胞(Hepatocytes)、肝S9(Liver S9 Fraction)、肝微粒體(Liver Microsomes)及CYP重組酶(CYP Recombinase)和UGT重組酶(UGT Recombinase)等產(chǎn)品研究其藥物本身及代謝產(chǎn)物的生成,同時(shí)也需要確定其與轉(zhuǎn)運(yùn)體的關(guān)系。除此以外,作為全新的化合物,對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)的研究也是非常必要的,即應(yīng)對(duì)該化合物進(jìn)行體外遺傳毒理試驗(yàn),包含但不限于細(xì)菌回復(fù)突變(Bacterial Reverse Mutation Test,即Ames Test)、使用小鼠淋巴瘤細(xì)胞(L5178Y)的TK基因突變(TK Gene Mutation Test)和HPRT(HGPRT)基因突變(HPPRT Gene Mutation Test)及使用中國倉鼠肺細(xì)胞(CHL)進(jìn)行試驗(yàn)的體外染色體畸變(In Vitro Chromosome Aberration Test,即CA Test)等,便于更加全面地了解該化合物的毒性影響!
鑒于此,IPHASE作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者,不擔(dān)擁有人、猴、犬、大鼠、小鼠等多種屬多類別的自研產(chǎn)品,且對(duì)每種產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控,為客戶提供最佳的使用感。以血漿產(chǎn)品為例,IPHASE為更好地服務(wù)客戶,將血漿產(chǎn)品分為普通血漿、PPB專用血漿、血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)專用血漿及PPB和穩(wěn)定性均經(jīng)驗(yàn)證過的血漿,不同適用性產(chǎn)品使用不同小分子陽性藥物進(jìn)行驗(yàn)證。其中,PPB專用血漿使用終濃度為5uM的華法林,使用IPHASE自研平衡透析裝置或快速平衡透析裝置,驗(yàn)證不同種屬下血漿的PPB結(jié)合率,將滿足要求的批次分別記錄,根據(jù)客戶需求進(jìn)行售賣,減少了客戶的驗(yàn)證時(shí)間和試驗(yàn)誤差,大大縮減了客戶試驗(yàn)周期。以下為IPHASE技術(shù)人員使用快速平衡透析裝置以SD大鼠血漿進(jìn)行的PPB試驗(yàn),使用華法林為陽性藥物,在37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中振蕩孵育6小時(shí)。其中,Rat-6h-PBS是陰性對(duì)照組,Rat-6h是試驗(yàn)組,結(jié)果顯示其血漿蛋白結(jié)合率高于99%,滿足大鼠血漿蛋白結(jié)合率≥98%的要求。
綜上所述,作為具有精準(zhǔn)靶向性、減少等正常細(xì)胞損害及可克服耐藥性的新型腫瘤治療藥物ADC,已逐步成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門方向之一。因此,完整的非臨床研究對(duì)其至關(guān)重要,以下為IPHASE/匯智和源可為廣大ADC藥研發(fā)客戶提供的完整體外非臨床研究“一站式”解決方案產(chǎn)品,以期同廣大客戶一起,更好的為新藥研發(fā)貢獻(xiàn)力量!
Peripheral blood mononuclear cell,PBMC
CD56+ NK Natural Killer Cells,NK Cells
TCR Paraffin Embedded Tissue
Liver Homogenate (pH 6.0)
Z-精氨酸-精氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素鹽酸鹽
Suspension Primary Hepatocytes
Plateable Primary Hepatocytes
NADPH Regeneration System
Rapid Equilibrium Dialysis Device
Rapid Equilibrium Dialysis Inserts
Human SLC Transporter Cells
人OCT2 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人MATE1 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人MATE2-K SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人OAT1 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人OAT3 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人OATP1B1 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人OATP1B3 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞
人MDR1(P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn)體囊泡
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test
In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test Kit
In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test
Hamster(LVG) Liver S9,Induction
Rat(Sprague-Dawley) Liver S9,Induction
Activation System Rat Liver S9 Mix
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匯智和源,致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑,IPHASE為公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。