癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病，無論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，癌癥死亡率均極高。據(jù)GLOBOCANDE數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和預(yù)估，2018年全球范圍內(nèi)將新增1810萬癌癥病例，死亡病例將達(dá)到960萬。其中亞洲地區(qū)新增病例占48.4%，死亡病例占57.3%，而歐洲地區(qū)分別占23.4%和20.3% 。以中國(guó)為例，平均每天被確診為癌癥的人數(shù)超過1萬人。

癌癥患病率和死亡率居高不下，為癌癥治療藥物研發(fā)提供了極大的市場(chǎng)，2017年全球的抗腫瘤藥物花費(fèi)總額已達(dá)1330億美元，預(yù)計(jì)2022年的市場(chǎng)總額將超過2000億美元。基于這些原因，抗腫瘤藥物研發(fā)一直是創(chuàng)新藥研發(fā)的重點(diǎn)，并且研究熱度還在持續(xù)上漲。越來越多的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和企業(yè)加大了抗癌藥物的研發(fā)力度，在研藥物的數(shù)量從2006年的481個(gè)上升至2015年的3286個(gè)。

但在研藥物數(shù)量的驟增并沒有帶來藥物上市數(shù)量的增長(zhǎng)，除2012年（100個(gè)）和2013年（84個(gè)）外，抗腫瘤上市藥物的數(shù)量依然保持在每年60個(gè)左右，每年的上市藥物與在研藥物比例從10.1%降至現(xiàn)在的1.8%。在研藥物數(shù)量與藥物上市數(shù)量間巨大的差距也發(fā)映出抗癌藥物研發(fā)的困難程度。

與抗腫瘤藥物研發(fā)中的投入相比，實(shí)際成果遠(yuǎn)低于預(yù)期，目前成功上市的藥物雖然具有一定的臨床療效，但治療費(fèi)用昂貴且具有一定毒性，長(zhǎng)期服用產(chǎn)生的耐藥性也是難以解決的問題。此外，隨著認(rèn)知水平的增加，監(jiān)管部門對(duì)藥物治療標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)門檻的要求將更為規(guī)范完善，新藥研發(fā)難度也將不斷上升。這些難題促使人們尋找提高成功率、縮短時(shí)間和降低成本的藥物研發(fā)方法。

藥物功能重定位即老藥新用，是指將藥物用于另一適應(yīng)癥，而非最初批準(zhǔn)的用途。與從頭合成的研發(fā)策略相比，老藥新用通常可以獲得大量數(shù)據(jù)，減少藥代動(dòng)力學(xué)研究和毒性研究所花費(fèi)的時(shí)間和成本。一些分析人員認(rèn)為老藥新用的成本大約為3億美元，上市周期約6.5年。當(dāng)然，在針對(duì)新適應(yīng)癥時(shí)有可能出現(xiàn)未知的副作用，需要再臨床試驗(yàn)中做進(jìn)一步驗(yàn)證，但其安全性更可能與原適應(yīng)癥相同，獲得審批的概率也更高。目前科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)多種老藥具有較好的抗腫瘤活性并進(jìn)入臨床階段或已上市，這也為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新思路和新希望。

抗腫瘤藥物研發(fā)與老藥新用策略

通過挖掘已上市或已有藥物的新適應(yīng)癥可以減少新藥研發(fā)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，總的來說老藥新用有以下三種研究策略：

一、從副作用出發(fā)

一些藥物在當(dāng)前適應(yīng)癥中出現(xiàn)的副作用有可能是另一類疾病的治療機(jī)制，如沙利度胺。

如圖，沙利度胺的抗腫瘤作用源自其最初的副作用，在四十年前我們可能認(rèn)為沙利度胺是一個(gè)失敗的上市藥物，然而實(shí)際情況更可能是一個(gè)正確的藥物被用在了不正確的適應(yīng)癥上。還有著名的西地那非最初作為抗心血管疾病藥物被開發(fā)，卻慘遭失敗，反而是其副作用讓西地那非成為個(gè)口服抗陽痿藥。

二、擴(kuò)展原有適應(yīng)癥

在原藥物靶點(diǎn)基礎(chǔ)上將藥物適應(yīng)癥擴(kuò)展至其他適應(yīng)癥。這種方式風(fēng)險(xiǎn)更小、操作更為簡(jiǎn)便，在老藥新用領(lǐng)域較為常見。

2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BTK抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，隨后又陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等疾病的治療。2017年，Niraparib被FDA批準(zhǔn)用于治療輸卵管癌、卵巢癌和腹膜癌，而在臨床3期時(shí)其針對(duì)的適應(yīng)癥還是乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)EGFR和HER2雙重抑制劑阿法替尼（Afatinib）用于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，2017年又被CFDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)非小細(xì)胞肺癌。

對(duì)藥物原研企業(yè)來說，擴(kuò)展適應(yīng)癥可以擴(kuò)大藥物的使用范圍，增加銷量提升利潤(rùn)，因此藥企對(duì)擴(kuò)展專利保護(hù)期內(nèi)藥物的適應(yīng)癥較為感興趣。同一靶點(diǎn)在不同腫瘤類型中的作用可能具有一致性或差異性，開展擴(kuò)展藥物適應(yīng)癥的研究有利于更為全面的評(píng)估一個(gè)靶點(diǎn)在不同腫瘤中的作用，具有很大的研究?jī)r(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值。

三、發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥

許多上市多年的藥物往往對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)具有作用，許多研究也發(fā)現(xiàn)有一些藥物具有抗腫瘤活性。最有名的例子應(yīng)屬（Metformin）和雙硫侖。

抗腫瘤老藥新用成果應(yīng)用

近年來，越來越多的研究開始報(bào)道老藥新用的成功應(yīng)用，2018年平均每個(gè)月有30篇相關(guān)文章，是2012年的4倍。

那當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)老藥具有新適應(yīng)癥時(shí)應(yīng)該如何做呢？

主要分為以下兩種：

（1）若老藥仍在專利保護(hù)期內(nèi)，可以與原研藥公司合作擴(kuò)展新適應(yīng)癥，促進(jìn)新適應(yīng)癥上市。

（2）根據(jù)發(fā)現(xiàn)的新用途，對(duì)老藥結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造優(yōu)化以獲得活性更高副作用更小的藥物。這種應(yīng)用方式可以避開原有藥物的結(jié)構(gòu)專利，申請(qǐng)?jiān)瓌?chuàng)藥專利。

抗腫瘤老藥新用相關(guān)化合物庫

在早期，老藥新用多是偶然發(fā)現(xiàn)，缺少系統(tǒng)性和針對(duì)性的研究，像上述提及的沙利度胺、西地那非等。隨著生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)分析、平臺(tái)篩選等方法被應(yīng)用至老藥新用，老藥新用的發(fā)現(xiàn)也更系統(tǒng)性、更具有針對(duì)性。腫瘤的病理進(jìn)程所涉及的信號(hào)機(jī)制十分復(fù)雜，無論是生長(zhǎng)信號(hào)通路，還是能量代謝亦或免疫調(diào)節(jié)均可影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因此從老藥中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性藥物的概率更高。化合物庫是具有同一特征的化合物集合，通過對(duì)化合物庫進(jìn)行有目的的篩選是老藥新用的起點(diǎn)，也是展開后續(xù)研究的必要前提，因此選擇合適的化合物庫在抗腫瘤老藥新用研究中非常重要。

上市藥物庫或FDA庫包含已上市的藥物，是非常適用于老藥新用的化合物庫，更為齊全的上市藥物以及可靠的信息來源是其重要的品質(zhì)保證。臨床期藥物庫包含臨床期化合物，可用于機(jī)制研究、尋找新適應(yīng)癥等為目標(biāo)的老藥新用，研究成果對(duì)于原研單位也具有十分重要的意義。已知活性庫包含上市藥物、臨床期藥物和多種有活性的化合物，數(shù)量更多，篩選概率更高，同時(shí)也具有一定的活性研究，是高通量篩選極為適用的老藥新用庫。

美國(guó)Targetmol品牌致力于提供高品質(zhì)的活性化合物庫和天然產(chǎn)物庫，在技術(shù)服務(wù)的專業(yè)性還是提供的化合物質(zhì)量上均具有極大的優(yōu)勢(shì)。目前我們的化合物庫數(shù)量多達(dá)200個(gè)，且每年都會(huì)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行更新與優(yōu)化，上述提及的上市藥物庫、臨床期藥物庫、已知活性庫等都是我們的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。此外，我們還可以提供免費(fèi)的電子數(shù)據(jù)資源，有興趣的小伙伴們歡迎留言或直接撥打客服熱線400-821-2233在線咨詢