慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床上常見的一種嚴(yán)重的呼吸道疾病，發(fā)病率超過(guò)了50%。肺動(dòng)脈高壓（PH）是COPD的并發(fā)癥之一，其發(fā)生原因與慢性缺氧導(dǎo)致肺血管收縮和肺血管重塑有關(guān)，嚴(yán)重的PH能導(dǎo)致右室壓力增高，右室肥大，心肌充血水腫，間質(zhì)纖維化等，發(fā)生右室重構(gòu)和右心衰竭，降肺動(dòng)脈壓治療對(duì)COPD的患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，其不僅可以改善通氣-血流比，而且可以降低右心負(fù)荷，有利于減緩肺心病的發(fā)生。根據(jù)《2010肺高血壓診治指南》規(guī)定：肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)，右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）25 mmHg。正常人mPAP為（14±3）mmHg，最高不超過(guò)20 mmHg。 根據(jù)我國(guó)特發(fā)性和家族性PAH注冊(cè)登記研究結(jié)果，最常見的癥狀有活動(dòng)后氣短和乏力（98.6%）、胸痛（29.2%）、暈厥（26.4%）、咯血（20.8%）、心悸（9.7%），其他癥狀有下肢水腫、胸悶、干咳、心絞痛、腹脹及聲音嘶啞等。目前降低肺動(dòng)脈壓力的藥物種類不多，安立生坦是一種選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，有減低內(nèi)源性血管收縮抗增生抗炎等作用。
安立生坦的化學(xué)名為(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，是吉利德科學(xué)公司研制的特異性內(nèi)皮素受體A（ETA受體）抑制藥，是一種高選擇性的ETA受體拮抗劑，可以阻斷ET與ETA的結(jié)合，從而阻斷ETA介導(dǎo)的肺血管收縮和平滑肌細(xì)胞增生。該藥薄膜包衣片的規(guī)格為5、10 mg/片，2007年6月由FDA批準(zhǔn)上市，商品名為L(zhǎng)etairis，口服用于用于治療肺動(dòng)脈高壓，有5mg和10mg兩種片劑規(guī)格，是在波生坦和西他生坦之后，第三個(gè)上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有高效低毒等優(yōu)點(diǎn)。由于被用于治療罕見疾病，安立生坦被FDA授予孤兒藥待遇，并給予藥品開發(fā)商稅收優(yōu)惠和市場(chǎng)激勵(lì)。內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是舒張血管、抑制增殖、以及清除ET-1。
本品是一種與ETA高度結(jié)合的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響還未知。治療WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓，用以改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。以(S)-苯乙胺作為拆分劑與2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶劑中形成兩個(gè)非對(duì)映體；通過(guò)重結(jié)晶得到較小溶解度的非對(duì)映體；再進(jìn)行酸游離制得安立生坦。本發(fā)明方法收率約為30%，所采用的拆分劑價(jià)廉易得且容易回收，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體反應(yīng)過(guò)程如下：

圖1為安立生坦的合成路線安立生坦的副作用主要為血管性水腫、鼻充血、上呼吸道感染、頭疼、臉紅、惡心、肝功能損害等，在用藥過(guò)程中需檢測(cè)肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值3倍以上，應(yīng)予以停藥。國(guó)外的研究結(jié)果顯示，安立生坦引起的轉(zhuǎn)氨酶升高率明顯低于波生坦，對(duì)使用安立生坦的病人一年隨訪結(jié)果顯示，其引起轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍的發(fā)生率為0%～3%?？傮w來(lái)說(shuō)，安立生坦是一種安全、有效、靶向性好的治療肺動(dòng)脈高壓的藥物。
有關(guān)安立生坦的內(nèi)皮素受體拮抗劑、藥理作用、制備方法、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-6-16）1. 體外研究：用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，本品由CYP 3A、CYP 2C19、5'-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、CYP1A9S、CYP2B7S以及CYP1A3S進(jìn)行代謝。體外試驗(yàn)提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP)的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
2. 體內(nèi)研究：本品與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、他達(dá)拉非。
3. 聯(lián)合應(yīng)用本品不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：華法林、地高辛、昔多芬、他達(dá)拉非、乙炔雌二醇或炔諾酮。1. 在應(yīng)用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑后會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白濃度及血細(xì)胞比容的下降，此類現(xiàn)象在本藥的臨床試驗(yàn)中也有出現(xiàn)。
2. 外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10 mg本藥治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
3. 使用本藥治療3或6個(gè)月后，有25% 的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50%。其中1名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止該藥治療后2個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。
4. 如果患者在起始使用本藥期間出現(xiàn)急性肺水腫，需考慮肺靜脈閉塞癥的可能性，如果確診則應(yīng)停用本藥。