性狀 |
淡黃色粉末,熔點222~223℃。 鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride):C33H38N4O6?HCl?3H2O。[136572-09-3]。從水得極淡黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,熔點256.5℃。[α]D20+67.7°(C=1,水)。UV最大吸收(乙醇):221,254,359,372nm(ε53800,36600,26200,25300)。2%水溶液的Ph值為4。急性毒性LD50小鼠(rng/kg):177.5腹腔注射,765.3口服。 |
所屬類別 |
藥物: 抗腫瘤藥: 動植物類抗腫瘤藥物 |
用途與作用 |
抗腫瘤藥。為DNA合成抑制劑。是喜樹堿的半合成衍生物。 |
合成工藝與制法 |
以喜樹堿(Camptothecin,I)為原料。(I)(1.00g,2.9mmo1)懸浮于含有FeSO4?7H2O(300mg,1.1mmo1)、2ml丙醛的100ml水中,在冰浴冷卻下滴入11ml濃硫酸。再在攪拌下加入30%雙氧水(720mg,6.4mmo1)。在室溫下繼續(xù)攪拌3h后,加水稀釋,用氯仿(3×100ml)提取。提取液濃縮,剩余物通過一硅膠層析柱,用2%甲醇-氯仿洗脫。得淡黃色針狀結(jié)晶的7-乙基喜樹堿(Ⅱ),收率77%,熔點258~261℃。 化合物(II)(3.00g,8.0mmo1)和50ml 30%雙氧水在800ml乙酸中,在70~80℃下加熱3.5h。在45~55℃下將反應(yīng)濃縮至1/3體積,剩余物傾入3L冰水。過濾收集析出的沉淀,重結(jié)晶提純后得2.4g橙黃色針狀結(jié)晶的7-乙基喜樹堿-1-氧(Ⅲ),收率78%,熔點255℃。 化合物(Ⅲ)(1.00g,2.6mmo1)和2.6ml lmol/L硫酸溶于1L二氧六烷,用氮氣鼓泡換氣20min。在攪拌下,用帶有Pyrex濾片的高壓汞燈(450W,Usio UM-452)照30rain。反應(yīng)液濃縮至干,剩余物溶人50ml 10%甲醇.氯仿。該溶液用500ml水洗,有機層和無機層均通過一裝有次乙酰塑料(Celite)的柱子.二相中的不溶物均吸附其上,然后用10%甲醇-氯仿(3×200m1)洗脫。洗脫液濃縮后,剩余物用甲醇洗后重結(jié)晶,得0.5g淡黃色針狀結(jié)晶的7-乙基-10-羥基喜樹堿(Ⅳ),收率49%,熔點216℃。 化合物(IV)(5.00g,12.8mmo1)溶于10L二氧六環(huán)和50ml三乙胺,在室溫和攪拌下通入光氣(由3.75ml雙光氣作用于活性炭所產(chǎn)生),繼續(xù)攪拌1h。過濾,濾液減壓濃縮至于。剩余物用丙酮浸漬后過濾,得5.2g無色粉狀的化合物(V),收率90.0%。 化合物(V)(3.0g)溶于二氯甲烷-甲醇(500ml-150m1)和15ml吡啶的混合液,攪拌下,滴加2倍化合物(Ⅵ)的二氯甲烷溶液。加畢,在室溫下繼續(xù)攪拌15h。減壓濃縮至干,剩余物溶于二氯甲烷,用7%碳酸氫鈉溶液洗后,無水硫酸鎂干燥。過濾,減壓蒸發(fā)。剩余物用硅膠柱層析,4%甲醇-二氯甲烷洗脫。得淡黃色粉末狀的產(chǎn)品,收率79.8%,熔點222~223℃。$S001$S 也可先把化合物(V1)轉(zhuǎn)化為酰氯化物(Ⅶ)后,再和(IV)縮合而得。操作如下。將化合物(Ⅵ)(60g)溶于苯中,在攪拌和氮氣氛中,在低于10℃時滴加雙光氣(50m1)的苯溶液。加畢,在室溫下繼續(xù)攪拌1h。過濾收集析出的沉淀,再溶入二氯甲烷。該溶液用7%碳酸氫鈉溶液洗后,無水硫酸鎂干燥。過濾,減壓濃縮至干,剩余物通過硅膠柱,用二氯甲烷-丙酮(500:1)洗脫。得化合物(Ⅶ)。將化合物(Ⅳ)和1.1倍的化合物(Ⅶ)溶于吡啶,在室溫下攪拌15h。減壓濃縮至干,剩余物溶于二氯甲烷,加入7%碳酸氫鈉溶液搖晃。分出有機層,無水硫酸鎂干燥。過濾,濾液減壓濃縮。剩余物用硅膠柱(洗脫液為甲 |