背景及概述^[1][2]

羅拉吡坦于2015年9月獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)上市，其為最新的一款長(zhǎng)效、高選擇性NK-1 受體拮抗劑羅拉吡坦，半衰期長(zhǎng)達(dá)180 h，與其它的NK-1 受體拮抗劑 包括阿瑞吡坦相比，具有更加明顯的優(yōu)勢(shì)，如可選擇性地與人NK-1 受體結(jié)合以及具有高親 和力等優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，羅拉匹坦不同于其他NK-1 受體拮抗劑( 如阿瑞匹坦和奈妥吡坦)，它不會(huì)抑制和誘導(dǎo)CYP3A4，與主要或部分經(jīng)CYP3A4 代謝的藥物(如咪達(dá)唑侖、昂丹司瓊和地塞米松) 聯(lián)合使用也不存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，可有效避免藥物間相互作用。

性質(zhì)

羅拉吡坦與人血漿蛋白高度結(jié)合，結(jié)合率高達(dá)99．8%。健康受試者的表觀分布容積 ( Vd /F) 為460 L，表明羅拉吡坦能廣泛分布于人體各組織。另外羅拉吡坦主要被CYP3A4 代謝，產(chǎn)生活性代謝物M19，即在羅拉吡坦的吡咯烷烴C4位上CH2被羥基化的產(chǎn)物。物料平衡研究表明，M19 是循環(huán)中的主要代謝物。M19 能顯著延遲tmax中位數(shù)，至120 h( 24～168 h) ，t 1/2均數(shù)為158 h。血漿中M19 與羅拉吡坦的濃度比值約為50%。

羅拉吡坦主要通過(guò)肝 膽管途徑消除。單次口服14C-羅拉吡坦180 mg，在6 周多內(nèi)，從尿和糞中放射性劑量回收均 數(shù)分別14.2% 和73%。將2 周收集的樣品合并，尿中回收8.3%的劑量主要是代謝物，而糞中 回收37.8%的劑量主要是未變化的羅拉吡坦。在合并尿樣中并未發(fā)現(xiàn)羅拉吡坦的原形藥或 M19。

在一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究中，應(yīng)用羅拉吡坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松（治療組）預(yù)防順鉑引起的惡心、嘔吐。第1 療程末與單獨(dú)應(yīng)用昂丹司瓊和地塞米松（對(duì)照組）相比，治療組改善更為顯著。在另一項(xiàng)研究中，接受蒽醌類(lèi)藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的患者，應(yīng)用羅 拉吡坦聯(lián)合格拉司瓊和地塞米松（治療組） 預(yù)防蒽醌類(lèi)藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺等藥物引起的惡心、嘔吐。

與單獨(dú)應(yīng)用格拉司瓊和地塞米松（對(duì)照組）相比，第1療程末，延遲期治療組和 對(duì)照組的完全緩解率。另外還有研究表明羅拉匹坦、格拉司瓊和地塞米松聯(lián)合止吐方案患 者順應(yīng)性最高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，此外，阿瑞匹坦與格拉司瓊和地塞米松聯(lián)合止吐方 案患者順應(yīng)性相對(duì)較差?；谏鲜鲞@些優(yōu)勢(shì)，羅拉吡坦為化療藥物誘發(fā)的惡心、嘔吐提供了新的更強(qiáng)有力的治療手段。

隨著羅拉吡坦在臨床的應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)部分不良反應(yīng)，羅拉匹坦在輸注過(guò)程中或使 用后的快速過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克及其他甚至需要住院治療的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)已在其上市后 被研究報(bào)道。大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在最初幾分鐘內(nèi)，癥狀包括哮鳴音或呼吸困難，面部或喉嚨腫脹，蕁麻疹或潮紅，瘙癢，腹部絞痛，腹痛或嘔吐，背痛或胸痛，低血壓或休克。

制劑^[1]

隨著羅拉吡坦在臨床的應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)部分不良反應(yīng)，羅拉匹坦在輸注過(guò)程中或使 用后的快速過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克及其他甚至需要住院治療的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)已在其上市后 被研究報(bào)道。大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在最初幾分鐘內(nèi)，癥狀包括哮鳴音或呼吸困難，面部或喉嚨腫 脹，蕁麻疹或潮紅，瘙癢，腹部絞痛，腹痛或嘔吐，背痛或胸痛，低血壓或休克。

因而，羅拉吡坦注射乳劑的安全性逐漸引起重視，發(fā)明人在前期的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 目前的羅拉吡坦注射乳劑相對(duì)比較穩(wěn)定，但在采用塑料包裝材料時(shí)，由于塑料包裝材料工 藝不同，質(zhì)量也參差不齊，發(fā)現(xiàn)已有羅拉吡坦注射乳劑與塑料包裝材料相容性較差。由于受 塑料包裝材料的影響，包裝后注射乳劑仍會(huì)受到水蒸汽、氧氣的滲入，水分、揮發(fā)性藥物的 透出，脂溶性藥物向塑料的轉(zhuǎn)移，塑料對(duì)藥物的吸附；溶劑與塑料的作用，塑料中添加劑和 加工分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響，還有金屬元素的遷移、微粒變化、密封性等等問(wèn)題。

然而關(guān)于羅拉吡坦注射乳劑的制備報(bào)道甚少，US2017216205公開(kāi)了NK-1 受體拮 抗劑的脂肪乳注射劑，并具體公開(kāi)了羅拉吡坦注射乳劑的處方和工藝，具體地包括0.728% 羅拉吡坦，14.55%的卵磷脂，9.7%的大豆油，1.2%的乙醇，5.43%的蔗糖，0.485%的油酸鈉，以 及67.9%的注射用水。但該專(zhuān)利僅公開(kāi)了剛制備好的注射乳劑具有較優(yōu)的粒徑、粒徑分布、 以及與0.9%生理鹽水的配伍穩(wěn)定性。WO2018094394公開(kāi)了羅拉吡坦制劑，具體公開(kāi)了包含 了羅拉吡坦與人血清白蛋白的非共價(jià)復(fù)合物制劑。但是這些報(bào)道都沒(méi)有關(guān)注包裝材料可能 帶來(lái)的潛在影響，也未針對(duì)提出任何措施。然而羅拉吡坦注射乳劑的潛在安全性問(wèn)題亟待 解決。

CN201810979319.1提供了羅拉吡坦乳劑注射液，其成分組成：

羅拉吡坦 0.18g；

中鏈甘油三酯 1.2g；

精制大豆油 0.4g；

聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯 5g；

磷酸 0.25g；

氯化鈉 0.6g；

泊洛沙姆188 0.3g

注射用水 94g。

制備方法：

在50℃和250rpm下，將羅拉吡坦、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、精制大豆油和中鏈甘油 三酯加熱混合攪拌25分鐘，制得油相；然后將磷酸、氯化鈉和泊洛沙姆188用注射用水在室溫下以350rpm攪拌混合20分鐘，制備得到水相；隨后將水相加入油相中，以25000rpm高速勻 質(zhì)1分鐘制得粗乳，然后再用高壓微流化器高壓勻質(zhì)6次，制得羅拉吡坦乳劑注射液。

本發(fā)明的技術(shù)效果：

1、本發(fā)明乳劑注射液與塑料輸液容器用聚丙烯接口的包裝材料相容性好，能有效減少對(duì)羅拉吡坦的吸附；

2、本發(fā)明脂肪乳注射液能有效減少塑料輸液容器中抗氧化劑的遷移，提高了藥物用藥 安全性。

主要參考資料

[1] CN201810979319.1 一種羅拉吡坦的乳劑注射液