背景^[1]

舒尼替尼由下式表示，其化學(xué)命名為N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是一種靶向和阻斷多重選擇的受體酪氨酸激酶(RTK)信號(hào)通路的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。

舒尼替尼

通過競爭性抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)，舒尼替尼抑制一組密切相關(guān)的RTK的TK活性，所有這些RTK都與各種人惡性腫瘤有關(guān)：血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-1，-2，-3)、血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、干細(xì)胞因子(KIT)、CSF-1R、Flt3和RET。因此，舒尼替尼適用于治療癌癥和腫瘤。目前，市售的舒尼替尼用于治療不可切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)和晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)。這種產(chǎn)品作為蘋果酸舒尼替尼以專利藥品名索坦進(jìn)行銷售。

應(yīng)用^[3]

舒尼替尼(Sunitinib)是由Sugen公司和輝瑞公司開發(fā)研制的一種口服、多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)抑制劑，而且是目前已知的作用靶點(diǎn)最多的靶向抗腫瘤藥物之一，能對包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1、2、3，血小板生長因子受體(PDG-FR)α，β，KIT，F(xiàn)LT3和RET在內(nèi)的等多個(gè)受體RTKs有較強(qiáng)抑制活性。這些RTKs均為跨膜蛋白，屬于III和V類裂解激酶域家族成員。臨床上常用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。

它能抑制體內(nèi)多種受體酪氨酸激酶的磷酸化，通過抑制生長和阻斷腫瘤的血供，使腫瘤失去繼續(xù)分裂和生長能力來對抗腫瘤，對于腫瘤生長、腫瘤細(xì)胞表達(dá)和腫瘤轉(zhuǎn)移顯示出較強(qiáng)的抑制作用。臨床前研究表明，舒尼替尼顯示出廣譜抗腫瘤活性，包括小細(xì)胞肺癌，乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)交質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌、表皮樣癌和急性髓系白血病等。

乳腺癌中與多西紫杉醇、氟尿嘧啶和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合、在小細(xì)胞肺癌中與順鉑聯(lián)合以及在結(jié)直腸癌中與伊立替康聯(lián)合可以增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。臨床試驗(yàn)表明，該藥能延緩胃腸道間質(zhì)腫瘤的生長速度，并能縮小腎細(xì)胞腫瘤的尺寸。在化療或放療的同時(shí)加用舒尼替尼有助于增強(qiáng)化療和放療的抗癌作用，因此在臨床上有很好的應(yīng)用前景。另外，它對乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

作用機(jī)制及臨床前研究

受體酪氨酸激激酶(RTKs)在一系列細(xì)胞生活周期(例如細(xì)胞生長、分化和死亡)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要的作用。很多類型的腫瘤因?yàn)榇嬖赗TKs功能紊亂，而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、增殖及分化等。血管內(nèi)皮生長因子受體1、2、3(VEGFR—l，2，3)具有酪氨酸激酶活性，能激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終引起腫瘤血管生成。血小板衍生生長因子受體a和B(PDGFR—Q，B)在很多腫瘤中均有過度表達(dá)。在腫瘤增殖過程中，PDGFR上調(diào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞周圍的問質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長和增殖。

舒尼替尼可以同時(shí)阻斷VEGFR和PDGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到更強(qiáng)的抗血管生成作用。此外，舒尼替尼還可以抑制其它RTKs，如堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF)、胎肝激酶3(Flt3)和干細(xì)胞因子受體(c—Kit)等。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)阻斷VEGFR、PDGFR及其它多種酪氨酸激酶的活性比單獨(dú)阻斷一種酪氨酸蛋白激酶的抗腫瘤效果更強(qiáng)。

在臨床前研究中，舒尼替尼在很多細(xì)胞株和動(dòng)物移植瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤生長和增殖的作用。在對HT一29和Col0205結(jié)腸癌、NcI一汜26非小細(xì)胞肺癌、W}1-266—4黑色素瘤、786-0腎細(xì)胞癌、A431表皮樣癌移植瘤動(dòng)物模型的研究中，每日給藥一次能使腫瘤消退，而且不產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

在移植瘤動(dòng)物模型中，舒尼替尼聯(lián)合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化療藥物用于乳腺癌的移植瘤動(dòng)物模型，或舒尼替尼聯(lián)合順鉑用于小細(xì)胞肺癌，均能觀察到相加或協(xié)同的治療作用，而且受試動(dòng)物的耐受性良好，死亡率小，體重?zé)o減輕。對這種聯(lián)合用藥作用機(jī)制的研究表明，主要是通過抑制存在于腫瘤、間質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)代償性激活的促存活信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡而實(shí)現(xiàn)的。

制備^[2]

根據(jù)其骨架構(gòu)建方式將其合成方法分為三大類，即“A+(B+C)”合成法、“B+A+C”合成法和“(A+B)+C”合成法

現(xiàn)有的舒尼替尼合成方法的比較

1)“A+(B+C)”合成法

目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法大多屬于這種類型。分析其骨架的連接與吲哚環(huán)的形成先后，又可將其分為兩大類。其一為先將整體骨架構(gòu)建起來再形成吲哚環(huán)，其二為先將吡咯環(huán)與胺進(jìn)行縮合、將吲哚環(huán)構(gòu)建好，然后再使兩者進(jìn)行連接。

上述的方法一，例如以4-氟-2-碘苯胺為原料，經(jīng)氯乙?；?、膦?；?、Horner-Emmons-Wittig反應(yīng)得N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(E)-2-(4-氟-2-碘代-苯胺基甲?；?-乙烯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；然后在醋酸鈀和三乙胺的作用下，通過分子內(nèi)5-exo型環(huán)合反應(yīng)得舒尼替尼。該條合成路線較簡單、但原料不易得、需回收鈀催化劑、乙腈毒性較大等缺點(diǎn)。

上述的方法二，例如以乙酰乙酸乙酯經(jīng)肟化、還原一鍋法(Knorr反應(yīng))制得中間體，再水解脫羧、甲?；⑺?、與N,N-二乙基乙二胺縮合得N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-甲酰胺。另外，以對氟苯胺、水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，先?；碗炕玫街虚g體，然后在濃硫酸中環(huán)合、再經(jīng)黃鳴龍還原得到5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮。最后在三乙胺作用下利用5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮的3-位活潑亞甲基與N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-甲酰胺的5-位甲?；s合得終產(chǎn)物舒尼替尼。該條合成路線存在步驟較多，有些步驟的產(chǎn)率較低、后處理麻煩等缺點(diǎn)，有必要進(jìn)一步改進(jìn)。

2)重要中間體5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮(A部分)的合成方法的比較與評價(jià)

A和B以及(B+C)都是舒尼替尼的重要中間體，5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮的合成方法較多，列舉以下兩種：

方法一，用對氟苯胺、水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，先酰化和肟化，而后在濃硫酸中環(huán)合得5-氟靛紅，再與水合肼反應(yīng)，最后與乙醇鈉反應(yīng)得5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮。本方法步驟較多，且金屬鈉很活潑，制備乙醇鈉時(shí)有可能會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。

方法二，利用5-氟吲哚與吡啶、溴素及溴化氫形成的三溴化吡啶鎓反應(yīng)得5-氟-3,3-二溴-2-吲哚酮，再經(jīng)鈀催化氫化脫溴得5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮。雖然步驟少，但原料不易得。

方法三，5-氟-2-甲基苯胺經(jīng)(Boc)2O保護(hù)氨基得N-(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酸叔丁酯，再經(jīng)異丁基鋰作用，通入CO2得5-氟-2-(叔丁氧甲酰胺基)苯乙酸，然后在酸性條件下脫氨基保護(hù)基并環(huán)合得5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮。該方法步驟較長，需進(jìn)行氨基的保護(hù)，反應(yīng)操作較麻煩。

主要參考資料

[1] 葉定偉, & 施國海. (2012). 中國應(yīng)用舒尼替尼治療晚期腎癌的Ⅳ期臨床結(jié)果. 中華泌尿外科雜志, 33(4).

[2] 郭婕, 羅鵑, & 朱珠. (2007). 抗腫瘤新藥——舒尼替尼. 中國藥學(xué)雜志, 42(13), 1037-1038.

[3] 李學(xué)松, 宋毅, 龔侃, 張騫, 虞巍, & 宋剛等. (2010). 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎臟透明細(xì)胞癌的臨床研究. 中華外科雜志, 48(5), 375-377.