環(huán)丁基甲酰胺含有重要的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子及功能材料中。中藥“椒蒿”中的活性成分、具有抗HIV活性的biyouyanagin等，均依賴環(huán)丁烷單元的獨特空間構(gòu)型發(fā)揮生物活性。然而，傳統(tǒng)合成方法如光化學(xué)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，雖能構(gòu)建環(huán)丁烷骨架，但存在立體選擇性差、官能團兼容性低等問題，難以精準合成多取代環(huán)丁烷甲酰胺衍生物。

環(huán)丁基甲酰胺

高立體選擇性雙芳基化反應(yīng)

Parella等人[1]開發(fā)了一種輔助劑導(dǎo)向的鈀催化雙C?H活化策略，實現(xiàn)了環(huán)丁基甲酰胺的高立體選擇性雙芳基化，為復(fù)雜環(huán)丁烷衍生物的合成提供了高效路徑。

輔助劑的篩選

篩選了多種含氮輔助劑，發(fā)現(xiàn)8-氨基喹啉、2-（甲硫基）苯胺和 N',N''- 二甲基乙烷 - 1,2 - 二胺衍生的環(huán)丁基甲酰胺表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性。其中，8-氨基喹啉輔助的底物在鈀催化體系中尤為突出，其喹啉環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)通過配位作用與鈀中心結(jié)合，導(dǎo)向鄰位亞甲基 C(sp3)?H鍵的活化，為雙芳基化提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。通過正交實驗確定最佳反應(yīng)條件為：以Pd(OAc)?（5 mol%）為催化劑，AgOA（2.2 equiv）為氧化劑，甲苯為溶劑，在110℃下反應(yīng)12?24h。極性非質(zhì)子溶劑（如 1,2-二氯乙烷、甲苯）優(yōu)于極性質(zhì)子溶劑（如甲醇），其中甲苯因良好的溶解性和穩(wěn)定的配位環(huán)境，使雙芳基化產(chǎn)物的收率達到94%。當芳基碘用量為1 equiv時，反應(yīng)傾向于雙芳基化。

反應(yīng)機理

該反應(yīng)遵循鈀催化的協(xié)同雙C?H活化/芳基化路徑，涉及以下關(guān)鍵步驟：底物的8-氨基喹啉輔助劑通過氮原子與Pd(OAc)?配位，形成五元環(huán)鈀中間體，活化環(huán)丁基甲酰胺的C(sp3)?H鍵，使其易于發(fā)生親電取代。芳基碘與鈀中間體發(fā)生氧化加成，生成芳基鈀物種，隨后通過協(xié)同金屬化-去質(zhì)子化機制，將芳基轉(zhuǎn)移至環(huán)丁烷的C2位，形成單芳基化中間體。它的另一亞甲基C?H鍵在輔助劑引導(dǎo)下再次活化，與第二分子芳基碘反應(yīng)，經(jīng)氧化加成、還原消除，生成雙芳基化產(chǎn)物，同時再生Pd(0)，完成催化循環(huán)。

底物普適性

除了環(huán)丁基甲酰胺作為底物，該反應(yīng)對各類取代基表現(xiàn)出優(yōu)異的兼容性，對甲氧基碘苯、對甲基碘苯參與反應(yīng)時，產(chǎn)率高達99%和97%，甲氧基的供電效應(yīng)加速了C?H鍵活化，且不影響立體選擇性。對硝基碘苯、3-三氟甲基碘苯反應(yīng)產(chǎn)率分別為74%和59%，吸電子基團雖略微降低反應(yīng)活性，但輔助劑的配位作用仍確保了雙芳基化的發(fā)生。1-碘萘、聯(lián)苯碘代物參與反應(yīng)，產(chǎn)率68%?82%，證明大位阻芳基的兼容性，稠環(huán)的引入未導(dǎo)致立體選擇性下降。

參考文獻

[1]Parella, R.; Gopalakrishnan, B.; Babu, S. A. Direct bis-arylation of cyclobutanecarboxamide via double C-H activation: an auxiliary-aided diastereoselective Pd-catalyzed access to trisubstituted cyclobutane scaffolds having three contiguous stereocenters and an all-cis stereochemistry. J. Org. Chem. 2013, 78(23), 11911-11934.