前言

PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)是藥物研發(fā)領(lǐng)域的新興方向，PROTACs是雙功能分子，主要由三部分組成，包括E3連接酶配體(E3配體)、靶標(biāo)蛋白配體(POI配體)以及連接兩者的連接鏈(Linker)。E3配體可招募E3連接酶，POI配體可識(shí)別結(jié)合靶標(biāo)蛋白，因此PROTACs分子在細(xì)胞內(nèi)會(huì)形成POI:PROTAC:E3連接酶三元復(fù)合物。在患者體內(nèi)，PROTAC的靶蛋白配體和靶蛋白結(jié)合，E3泛素連接酶配體和細(xì)胞內(nèi)的E3泛素連接酶的底物結(jié)合區(qū)結(jié)合，從而通過Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素連接酶旁邊，實(shí)現(xiàn)泛素-蛋白酶體(UPS)系統(tǒng)將靶蛋白降解。叔丁氧羰?；?-氨基己酸則是一種PROTAC linker，屬于alkyl/ether類?？蓮V泛用于合成PROTAC分子。

制備方法

冰浴下，將6-氨基己酸(1g,7.62mmol)溶于Dioxane/H2O(V:V=2:1)的混合溶液(25ml)中，緩慢加入1M NaOH溶液(7.65ml)，冰浴攪拌幾分鐘混合均勻后，加入Boc2O(1.99ml，8.66mmol)，攪拌稍許后，移去冰浴，緩慢升溫至室溫反應(yīng)，間斷補(bǔ)加1M NaOH溶液，使反應(yīng)液的PH保持在8~10，同時(shí)TLC跟蹤反應(yīng)，約4小時(shí)反應(yīng)完全。反應(yīng)停止后，用1M HCl鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2左右，將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層后，依次用3%的檸檬水溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾減壓濃縮得到叔丁氧羰?；?-氨基己酸(無色透明狀液體，1.49g，84.7%)，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

應(yīng)用

專利CN202210546723.6介紹了淫羊藿素PROTACs及其制備方法和應(yīng)用中，首先,提供一種通式(a)或(b)所示的淫羊霍素的PROTAC化合物或其藥理或生理上可接受的鹽，合成具有抗腫瘤活性的淫羊霍素PROTACs。以來那度胺和VHL型配體(V0)中的至少一種作為E3配體，linker選擇脂肪鏈和PEG鏈中的至少一種。例如叔丁氧羰?；?-氨基己酸或者PEG2、PEG3等，發(fā)現(xiàn)了淫羊霍素的衍生物比淫羊霍素本身抗腫瘤活性較高。

參考文獻(xiàn)

[1]華僑大學(xué). 淫羊藿素PROTACs及其制備方法和應(yīng)用:CN202210546723.6[P]. 2022-08-12.