介紹

[1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯的化學(xué)式為C24H25FN4O5，外觀為白色粉末。分子結(jié)構(gòu)以嘧啶環(huán)為核心，具體為1,6-二氫嘧啶環(huán)，其中第6位被氧代（=O）取代，形成6-氧代-1,6-二氫嘧啶結(jié)構(gòu)。取代基有1-甲基乙基（即異丙基，-CH(CH?)?）、氨基甲酸芐酯（-NH-CO-O-苯基），嘧啶環(huán)的5位被羥基（-OH）取代，嘧啶環(huán)的1位被甲基（-CH?）取代，嘧啶環(huán)的2位被一個(gè)復(fù)雜的取代基取代，嘧啶環(huán)的4位被一個(gè)酰胺基團(tuán)取代，該酰胺基團(tuán)進(jìn)一步連接到一個(gè)4-氟芐基（4-氟苯甲基，-CH?-C?H?-F）。

圖一 [1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯

合成

在4°C下，向2-（2-（（芐氧基）羰基）氨基）丙-2-基）-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-羧酸酯（1.4 kg）的乙醇（14 L）漿液中緩慢加入4-氟芐胺（1.05 kg），持續(xù)15分鐘，其中在加入前1摩爾當(dāng)量的胺時(shí)觀察到放熱至9°C。漿液變得非常稠，需要?jiǎng)×覕嚢琛Ｔ?小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)物加熱至720℃，并在此溫度下保持1小時(shí)45分鐘。溶液在45°C時(shí)變得非常粘稠，在500°C時(shí)觀察到輕微放熱，之后漿料緩慢釋放，在72°C下1小時(shí)后變得均勻。反應(yīng)結(jié)束時(shí)的HPLC樣品測(cè)定（HPLC方法類(lèi)似于上述步驟4中使用的方法）顯示，ν-甲基嘧啶酮的含量低于0.5 A%。然后將反應(yīng)冷卻至60℃，在30分鐘內(nèi)加入乙酸（0.55L），接著在30分鐘內(nèi)加上水（6.7L），然后加入晶種（3.Og）以引發(fā)結(jié)晶。在60℃下30分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入更多的水（7.3 L），并將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度過(guò)夜。13小時(shí)后，溫度為200℃，此時(shí)過(guò)濾反應(yīng)混合物，用50%水/乙醇（2 x 4 L）洗滌漿料。將固體在真空/N2流下在過(guò)濾罐上干燥至恒重，得到白色固體產(chǎn)物[1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯（1.59kg；90%校正收率）[1]。

圖二 [1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯的合成

在20-250℃下，將NMP（每克2-1.73 mL）裝入裝有機(jī)械頂置攪拌器、熱電偶探頭和冷凝器的夾套玻璃反應(yīng)器中。然后將化合物2（1eq.）、Mg（OH）2（2eqs.）、Me3SO+I-（2eq.）和水（0.6eq.）依次加入反應(yīng)器中，同時(shí)將溫度保持在20-250C，之后通過(guò)氮?dú)庠?00C下通過(guò)攪拌混合物的頂部空間5分鐘對(duì)所得混合物進(jìn)行脫氣。脫氣完成后，斷開(kāi)反應(yīng)燒瓶的氮源，反應(yīng)通過(guò)冷凝器排放到氮?dú)庵?。然后?.5小時(shí)內(nèi)將混合物加熱至97°C，當(dāng)溫度達(dá)到97°C時(shí)，觀察到放熱，導(dǎo)致溫度升至約1090C。將混合物在97-1020C下保持5小時(shí)。然后將混合物冷卻至26°C，加入脫氣甲醇（每克2-1.73 mL），然后加入5 N HCl水溶液（每克2中-0.86 mL）。然后將混合物陳化30分鐘，之后加入NaHSO4水溶液（0-03當(dāng)量）。然后加入化合物3的晶種。（注：結(jié)晶會(huì)在沒(méi)有晶種的情況下發(fā)生，但晶種提供了一種更可靠的晶體生長(zhǎng)方法。）將混合物在36-400C5下老化1小時(shí)，然后加入脫氣的5N HCl水溶液（每克2 0.86mL）。將混合物冷卻至100℃，加入NaHSθ3水溶液（0.03當(dāng)量），將混合物逐漸冷卻至100°C，然后過(guò)濾漿料，用1:1甲醇：水混合物洗滌所得濾餅。在氮?dú)饬飨聦咨罱Y(jié)晶產(chǎn)物干燥至恒重，得到化合物[1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯（HPLC測(cè)定純度為99重量%），總收率為89%（經(jīng)純度校正）[2]。

圖三 [1-[4-[[(4-氟芐基)氨基]羰基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基]氨基甲酸芐酯的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: MERCK SHARP DOHME - WO2007/87188, 2007, A2.Location in patent: Page/Page column 34-35.

[2]Current Patent Assignee: MERCK SHARP DOHME - WO2009/88729, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 45.