簡述
4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺（4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)thiazol-2-amine）的分子式為C17H23ClN4S2，分子量為382.97，是抗真菌藥物泊沙康唑雜質化合物。常溫常壓下，4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺表現(xiàn)為白色至類白色粉末，其結構中含有的噻唑環(huán)是一類重要的含氮硫原子的五元芳雜環(huán)，因其特殊的結構使得噻唑核作為一個活潑的藥效基團被廣泛應用于藥物化學和藥物設計。特別是在抗菌領域，越來越多的噻唑類藥物被用于臨床，應對細菌感染，如頭孢地尼，阿巴芬凈等等[1]。
檢測方法
文獻報道了一種泊沙康唑雜質檢測方法，解決了現(xiàn)有技術中均需要通過多種檢測方法相結合達到檢測雜質的目的，導致檢測方法十分復雜，檢測結果也不一定準確的問題。該方法主要包括如下步驟：（1）分別取不同的雜質和泊沙康唑溶解于流動相中配置成終濃度為0.1～0.2mg/mL的對照品溶液，將對照品溶液進行高效液相色譜儀檢測，生成不同雜質情況下的對照品圖譜，將圖譜曲線進行合并制成對照圖譜；（2）將待測樣品溶于流動相中得到與對照品溶液相同濃度的待測溶液，在相同高效液相色譜儀檢測條件下檢測生成待測樣品圖譜，采用待測樣品圖譜與對照圖譜對比即可得到4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺等雜質的種類和含量。上述方法具有檢測更加簡單，效果更加顯著等優(yōu)點[2]。
應用
阿伐曲泊帕（avatrombopag）是一種口服第2代血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），被批準用于治療難治性或對其他治療反應不足的成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（cITP），以及擇期行侵入性檢查或手術的成人慢性肝?。–LD）相關性血小板減少癥，在治療化療引起的血小板減少癥（CIT）方面被授予孤兒藥資格。Ⅲ期臨床研究數據表明，阿伐曲泊帕在此3種適應證中的安全性及耐受性良好[3]。本篇我們介紹的4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺是合成該藥物的重要中間體，具體地，以6-羥基煙酸為原料合成5,6-二氯煙酸；以異煙酸為原料合成4-哌啶甲酸乙酯；以無水哌嗪為原料合成1-環(huán)己基哌嗪，而后利用這些模塊構建得到關鍵中間體5-氯-6-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸和4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺，最后再進行縮合得到阿伐曲泊帕。上述工藝路線條件溫和，可操作強，整體收率達到48.8%，此外，所得到的化合物及中間體都進行質譜，核磁等表征，其波譜數據與化合物結構吻合[4]。
參考文獻
[1]文思奇.噻唑類抗菌化合物應用研究新進展[J].科學中國人,2016,(08):98.
[2]杜琳,杜偉,張翔,等.一種泊沙康唑雜質檢測方法:CN201810992890.7[P].CN108828105A.
[3]郝曉靜,馬梁明.阿伐曲泊帕的臨床應用進展[J].實用醫(yī)學雜志,2023,39(04):519-524.
[4]龔璋,易濤,尚勝捷,等.阿伐曲泊帕的合成[J].武漢工程大學學報, 2023, 45(2):162-168.