簡(jiǎn)述
2,3,5,6-四氟苯胺（2,3,5,6-Tetrafluoroaniline）又名1,2-環(huán)氧十八烷，是一種化學(xué)式是C6H3F4N，分子量是165.0883的有機(jī)物。它是一種重要的醫(yī)藥，農(nóng)藥中間體，以它為原料可以合成多種作為消炎和抗抑郁癥的特效藥物，具有良好的醫(yī)藥效果[1]。常溫常壓下，該物質(zhì)表現(xiàn)為白色固體。
合成方法
以2,3,4,5,6?五氟苯腈為原料可以制備得到2,3,5,6-四氟苯胺，具體步驟如下：
①室溫下，將2,3,4,5,6-五氟苯腈置于反應(yīng)釜中，并向反應(yīng)釜內(nèi)加入乙酸乙酯和四丁基硫酸氫胺；在-5～-15℃下，將氨水滴加入反應(yīng)釜內(nèi)，2,3,4,5,6-五氟苯腈與氨水的摩爾比為1:1.6～1:1.8，然后在-5～-15℃下攪拌反應(yīng)至少10小時(shí)，分層，油層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，油層減壓濃縮后，得到中間體4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺，含量＞99％，其中，2,3,4,5,6-五氟苯腈與乙酸乙酯的重量比為1:4～1:5，2,3,4,5,6-五氟苯腈與四丁基硫酸氫胺的重量比為1:0.02～1:0.05；
②向反應(yīng)釜內(nèi)加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％的硫酸，升溫至100℃，向釜內(nèi)勻速加入4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺固體，4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺與硫酸的重量比為1:1.8～1:2.0，所述4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺固體于1～2h內(nèi)加完，加完后，保持100℃反應(yīng)2～3小時(shí)，加入水，將所得溶液中的硫酸的濃度稀釋成80％，升溫至120～125℃，反應(yīng)10～12小時(shí)，再升溫至130～135℃，反應(yīng)5～7小時(shí)，降至室溫；在冷卻條件下，向釜內(nèi)滴加氫氧化鈉水溶液，將溶液的PH調(diào)整至8～10，升溫進(jìn)行水汽蒸餾，得到白色固體產(chǎn)品2,3,5,6-四氟苯胺。
該方法采用氨水為氨化劑，用乙酸乙酯為溶劑，用四丁基硫酸氫胺為相轉(zhuǎn)移催化劑，在較低溫度下進(jìn)行高選擇性的氨化，這就避免了通常氨化所產(chǎn)生的異構(gòu)體副產(chǎn)物2?氨基?3,4,5,6?四氟苯腈，可以直接得到高純度的中間體4?氨基?2,3,5,6?四氟苯胺，其純度可以達(dá)到99.5％以上[2]。
此外，以2,3,5,6-四氟苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酰氯制得酰胺后，再經(jīng)霍夫曼降解的過(guò)程也可制得2,3,5,6-四氟苯胺，總收率76.5%，產(chǎn)品含量98%，是一條有望工業(yè)化的合成路線[3]。
應(yīng)用
羅貝考昔是一種新型的非留體選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑，可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶2，來(lái)緩解疼痛，主要用于治療關(guān)節(jié)炎，其胃腸道不良反應(yīng)少，具有更低的胃腸潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)。羅本考昔對(duì)于單次偏頭痛發(fā)作也具有很好的療效和耐受性，可用于注射劑、口服制劑，可用于貓狗的炎癥、疼痛和體溫升高，在貓血腦屏障和狗血腦屏障中起效快，安全性更高。本篇我們介紹的2,3,5,6-四氟苯胺是合成藥物羅貝考昔的重要原料，合成過(guò)程如下：
（1）將2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)、鄰苯二甲酸(原料2)和酰基疊氮化合物在有機(jī)溶劑、有機(jī)堿存在條件下，回流反應(yīng)3～16h(優(yōu)選為6h)，制備2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中間體1)；
（2）將2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中間體1)與酰氯化試劑(優(yōu)選為氯化亞砜)在溶劑中回流反應(yīng)1-2h后，降溫至室溫，加入重氮化試劑反應(yīng)4-10h(優(yōu)選為8h)，再在堿性條件下(優(yōu)選條件為：加入有機(jī)堿，更優(yōu)選為加入三乙胺)以及銀催化劑的催化下回流反應(yīng)1-3h(優(yōu)選為2h)，制備1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體2)；
（3）將1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體2)溶于溶劑后，與乙?；噭┰诖呋瘎┑拇呋饔孟逻M(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)合成5-乙?；?1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體3)；
（4）5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體3)溶于酸后，與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)生成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體4)；
（5）5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中間體4)溶于有機(jī)溶劑5后，在堿性條件下(優(yōu)選加入氫氧化鈉溶液)進(jìn)行回流反應(yīng)2-6h(優(yōu)選為4h)，經(jīng)純化后得到羅貝考昔。
上述方法中起始原料2,3,5,6-四氟苯胺和鄰苯二甲酸均有廣泛的來(lái)源，其他所有試劑均商業(yè)可得，其中鄰苯二甲酸成本低廉，有利于生產(chǎn)；且2,3,5,6-四氟苯胺為羅貝考昔直接的結(jié)構(gòu)片段，而鄰苯二甲酸可通過(guò)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化即可生成羅貝考昔重要組成官能團(tuán)乙基和乙酸基團(tuán)，大大降低了藥物合成難度[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]何光文.四種取代四氟苯的合成與研究[D].大連理工大學(xué),2008.DOI:10.7666/d.y1247757.
[2]楊群山,姜殿平,張洪學(xué).一種2,3,5,6?四氟苯胺的合成方法:CN201711267224.9[P].CN107915647A.
[3]何光文,陳宏博,王偉杰.2,3,5,6-四氟苯胺的合成[J].精細(xì)化工中間體, 2008, 38(2):2.DOI:10.3969/j.issn.1003-3467.2011.08.008.
[4]喻武洋,田建輝,羅秋陽(yáng),代軍,鄔炎,李碩,一種羅貝考昔的合成方法與流程.