研究背景

頭孢他啶是重要的第三代半合成頭孢菌素類(lèi)抗生素品種之一，具有殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，是目前市場(chǎng)上最新的且銷(xiāo)售量較大頭孢類(lèi)藥物之一。頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯{化學(xué)名稱(chēng): a-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(叔丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯并噻唑酯}作為其上游產(chǎn)品是限制頭孢他啶藥物發(fā)展的重要物質(zhì)。頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯與去甲氨噻肟乙酸乙酯，頭孢他啶活性硫酯等不僅是合成頭孢他啶藥物的中間原料，還是第四代抗生素中間體，控制以上物質(zhì)的生產(chǎn)成本是優(yōu)化頭孢他啶藥物生產(chǎn)的重要途徑。因此，針對(duì)頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯展開(kāi)研究具有重要意義[1-2]。

合成方法

頭孢他啶中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域報(bào)道了一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法。具體步驟如下：以頭孢他啶側(cè)鏈酸和二硫化二苯并噻唑(DM)為原料，以二氯甲烷與乙腈的混合液作為溶劑，依次加入催化劑吡啶和三乙胺，以亞磷酸三乙酯為縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，烘干即得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。該方法工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，成本低，反應(yīng)收率高，制得的目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量和純度高，適合于大規(guī)模生產(chǎn)[3]。

提純方法

為進(jìn)一步提高頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的純度，原料藥工程制藥領(lǐng)域公開(kāi)了以下提純方法，包括以下步驟：頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯粗品中加入溶劑，升溫后保溫?cái)嚢?；保溫結(jié)束后進(jìn)行減壓蒸餾，并升溫，將溶劑蒸干；再向體系中加入甲醇，并且用有機(jī)堿調(diào)節(jié)體系的pH在8.5?9.5之間，攪拌保溫；降低溫度，保溫，抽濾，得到頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯精品。上述工藝簡(jiǎn)單可以有效提高頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的純度，產(chǎn)物純度可以達(dá)到99.75％以上，優(yōu)化了產(chǎn)品的質(zhì)量。另外，該方法成本低，收率高，適合工業(yè)化應(yīng)用[4]。

應(yīng)用

除了合成頭孢他啶，頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯還可用于合成氨曲南。trans-3(s)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸和頭孢他啶側(cè)鏈活性酯經(jīng)酰胺化，脫叔丁酯基得到α-型氨曲南。溶于無(wú)水乙醇后經(jīng)脫色，過(guò)濾，加入少量β-型氨曲南的晶種，于5～10℃劇烈攪拌7h后過(guò)濾可以得到純度99.5%的β-型氨曲南，溶劑乙醇?xì)埩袅繛?.3%[5]。

參考文獻(xiàn)

[1]孫其軍.頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯生產(chǎn)工藝優(yōu)化[D].天津大學(xué),2012.DOI:10.7666/d.D287536.

[2]HG/T 5152-2017,頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯[S].

[3]張艷紅,劉成學(xué),張立明.頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法:CN201611253618.4[P].CN106699683A.

[4]李珊珊,孟憲強(qiáng),張蕾,等.頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的提純方法:CN201710867295.6[P].CN107739351A.

[5]鄧啟華,張宏,黃文才.氨曲南的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009(10):3.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2009-10-007.