介紹

坎利酮的中文名稱為1-丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮，分子式為C22H28O3，外觀為無色結(jié)晶狀固體。它在水中幾乎不溶，但能溶于有機(jī)溶劑如醇和醚。它是合成醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯、心血管疾病藥物依普利酮及甾體類避孕藥屈螺酮等的重要中間體。螺內(nèi)酯主要用于利尿、治療肝硬化及腎病。

圖一 坎利酮

制備

機(jī)理研究

在對(duì)甾體3,4?二烯醇結(jié)構(gòu)進(jìn)行脫氫時(shí)，上溴脫溴法是最常用的一種方法，由前面對(duì)醌類脫氫的綜述可知當(dāng)醌類對(duì)3,4?二烯醇結(jié)構(gòu)時(shí)容易產(chǎn)生1,2位脫氫從而使反應(yīng)副產(chǎn)物變多。上溴一般在緩沖溶液中比較容易進(jìn)行，溶劑一般為丙酮和水，或DMF和水，緩沖的試劑一般選擇無水乙酸鈉，反應(yīng)的溫度控制在0℃以下且有好的收率，上溴的試劑一般為1,3?二溴?5,5?二甲基海因，NBS，溴等。脫溴的時(shí)候有的是直接在上溴物中加入脫溴試劑，脫溴試劑主要是碳酸鋰和溴化鋰，反應(yīng)的溶劑常用的有吡咯烷酮，DMF等。對(duì)于脫氫試劑在1953年Holysze對(duì)脫氫試劑進(jìn)行了研究和實(shí)驗(yàn)，他在特定條件下研究了鋰、鎂、鈉、等氯化物在DMF中對(duì)4?溴代氫化可的松醋酸酯進(jìn)行脫溴的研究，其研究表明用氯化鋰或溴化鋰能得到60％～80％的醋酸可的松，而其他試劑基本得不到或得到很少的脫溴產(chǎn)物。后來在1958年Joly等改良了Holysze的方法不但用氯化鋰還加入了碳酸鋰，使1 ,4?雙烯酮的產(chǎn)率達(dá)到80％左右，他還對(duì)脫溴的機(jī)理進(jìn)行探究，他認(rèn)為的機(jī)理如下圖，在1963年Zderic嘗試用碳酸鈣對(duì)溴化物進(jìn)行脫氫也得到了成功，得到坎利酮。

圖二 坎利酮的制備機(jī)理

現(xiàn)有工藝缺點(diǎn)

雖然市場(chǎng)需求量很大，但在當(dāng)前環(huán)保要求日趨嚴(yán)格的大背景下，尤其目前該工藝采用的脫氫試劑是用四氯苯醌法脫氫，從而產(chǎn)生大量的含酚廢水，廢水難于處理，只能靠稀釋排放，從而制約了設(shè)備產(chǎn)能，而且對(duì)環(huán)境造成了極不好的影響。針對(duì)該產(chǎn)品脫氫技術(shù)，也有用上溴、脫溴法解決含酚廢水，并取得成功，但目前所用的脫溴試劑是鋰鹽，鋰鹽價(jià)格高，制約了生產(chǎn)成本。

針對(duì)坎利酮的脫氫工藝，采用上溴、脫溴的方法，脫溴試劑使用溴化鈣和碳酸鈣替代現(xiàn)有上溴、脫溴方法中的價(jià)格高的溴化鋰和碳酸鋰，并實(shí)現(xiàn)了高收率、高含量清潔化生產(chǎn)坎利酮的脫氫工藝，解決了用四氯苯醌脫氫產(chǎn)生的大量含酚廢水的難題。

上溴：在反應(yīng)瓶中加入100毫升的丙酮溶劑，30克中間體A，0.15克無水乙酸鈉，冰鹽浴條件下N2保護(hù)，當(dāng)溫度下降到0℃以下時(shí)，分批加入共15克N?溴代琥珀酰亞胺(NBS)，并避光反應(yīng)，加完30分鐘后，HPLC或TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)條件：流動(dòng)相乙腈：水＝85:15，波長(zhǎng)＝254nm，流速＝1ml/min，TLC條件：PE：EA＝3:1。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸鈉溶液，過濾得上溴物中間體待用。

脫溴：在另一四口反應(yīng)瓶中加入15克碳酸鈣和3克溴化鈣，100毫升N,N?二甲基甲酰胺，N2置換并保護(hù)，當(dāng)溫度上升到95℃，開始滴加上溴物中間體的60毫升二氯甲烷溶液，并不斷蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反應(yīng)1.5小時(shí)。HPLC或TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)條件:乙腈：水＝50:50，波長(zhǎng)＝254nm，流速＝1ml/min，TLC條件：PE：EA＝2:1，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，過濾除去部分鈣鹽，后向?yàn)V液中加入150毫升水使產(chǎn)物充分析出，得干燥的淺黃色固體坎利酮25.6克。產(chǎn)品含量93.5％[1]。

圖三 坎利酮的制備

參考文獻(xiàn)

[1]米奇,鄒小毛,孫福鎖,等.一種制備坎利酮的脫氫方法[P].山東省:CN202111150346.6,2023-12-22.