簡述

魯比特康又名9-硝基-喜樹堿，是半合成喜樹堿類衍生物[1]，其藥理作用主要表現(xiàn)為對拓撲異構酶Ⅰ的抑制，具有廣泛的抗腫瘤活性，且毒性較低，是極具潛力的抗腫瘤新藥[2]。魯比特康與常用抗腫瘤藥物均無交叉耐藥性，對多種腫瘤細胞具有較強的抗腫瘤活性。其中，它對胰腺癌的顯著療效在已得到FDA的承認[3]。

對魯比特康的晶型進行差熱分析，結果表明其吸熱峰在254℃～262℃范圍，放熱峰在265℃～270℃范圍。其粉末X-射線衍射圖特征2θ值為：10.2±0.2，15.3±0.2，20.4±0.2，27.0±0.2，30.9±0.2。具體晶型制備方法如下：將魯比特康粗品加入到甲醇溶劑中，升溫攪拌，冷卻；置冰柜放置，冷凍析晶；過濾，洗滌，烘干[4]。

合成方法

以喜樹堿為原料經(jīng)氧化得N-氧化喜樹堿；硝化N-氧化喜樹堿得9-硝基-N-氧化喜樹堿；二氧六環(huán)回流濃縮即可得到魯比特康粗品——重結晶得魯比特康純品。上述方法以喜樹堿為原料經(jīng)氧化得N-氧化喜樹堿后再進行硝化，而使終產(chǎn)物中魯比特康亦為主要產(chǎn)物，改變原有方法中12-硝基喜樹堿始終為主要產(chǎn)物的情況。此外，該法可提高魯比特康產(chǎn)品收率，產(chǎn)品的最終收率可達50%以上，且產(chǎn)品純度可達97%以上[5]。

有關研究

魯比特康在水中溶解度極小，藥物化學穩(wěn)定性差，見光易降解，遇堿，水，內酯環(huán)易發(fā)生開環(huán)而失去活性，胃腸道刺激性大，且口服絕對生物利用度低。靜脈注射消除快，血藥濃度維持時間短，療效差，因此為了使其更好地用于臨床治療，當下對其研究重點主要集中于粉劑合成研究。羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)是FDA和SPDA批準的第一個可供靜脈注射的環(huán)糊精衍生物，針對魯比特康的缺陷，研究設計和發(fā)展了一種可在臨床應用時完全溶解，穩(wěn)定性好的魯比特康注射用凍干粉針劑及其制備方法，并對其體內外性質進行了評價。

通過相溶解度法進行處方前研究，結果表明，在常用的幾種環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物中，羥丙基-β-環(huán)糊精表現(xiàn)出較好的增溶作用，包合常數(shù)Kc為184.8M-1，包合過程為AL型，即1:1包合。通過熱力學參數(shù)的測定可知，包合過程為吸熱反應，升高溫度有利于反應的進行。pH對包合物的形成也有影響，pH升高魯比特康易水解，包合物穩(wěn)定性下降，在工藝考察時需要注意。通過單因素考察確定以混懸凍干法制備魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉的處方工藝，魯比特康溶解度可達到0.52mg/mL，比魯比特康原料藥在水中的溶解度提高了140倍。所得包合物凍干粉體外溶出行為良好，5min內，包合物完全溶出。通過對魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉水解動力學的研究，羥丙基-β-環(huán)糊精包合能夠抑制魯比特康的水解，提高水解平衡狀態(tài)時內酯型的比例。魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉用生理鹽水稀釋50倍和100倍后，4h內的藥物含量保持穩(wěn)定，無明顯析出。 比較魯比特康混合溶劑溶液和魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉對三種貼壁細胞(Skov-3, MCF-7和Hela)，以及懸浮細胞S-180的細胞毒性。結果表明，包合物的IC50顯著性降低，說明包合物具有更強的細胞毒性。穩(wěn)定性試驗結果表明，魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉需在避光干燥條件下保存，加速試驗條件為40℃，RH75%，6個月內包合物凍干粉藥物含量保持穩(wěn)定。室溫下，12個月的長期試驗結果也顯示包合物凍干粉藥物含量保持穩(wěn)定。 比較靜脈注射和肌肉注射后，魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉和魯比特康混合溶劑溶液的大鼠體內藥動學。結果表明，包合物能提高藥物的血藥濃度和內酯型藥物的比例。 建立S180荷瘤小鼠模型，對包合物凍干粉的體內藥效學進行評價，用羥丙基-β-環(huán)糊精包合能夠提高藥物的抗腫瘤活性。高劑量組(3mg/kg)和低劑量組(1 mg/kg)的抑瘤率均70%。通過溶血試驗，肌肉刺激性試驗和血管刺激性試驗考察注射用包合物凍干粉針劑的生物適應性，結果提示，上述包合物凍干粉并不適宜作為注射劑直接靜脈注射，肌肉注射或者用生理鹽水稀釋后靜脈滴注比較安全。另外，通過羥丙基-β-環(huán)糊精包合來取代有機溶劑能夠降低藥物對免疫系統(tǒng)，肝腎器官的毒性，提高魯比特康注射劑的安全性[3]。

參考文獻

[1]胡蓉蓉,陳軍,楊希雄,等.9-硝基喜樹堿研究進展[J].南京中醫(yī)藥大學學報, 2012.DOI:CNKI:SUN:NJZY.0.2012-05-030.

[2]殷琦,張春燕,李長齡.正在研究中的抗腫瘤新藥9-硝基喜樹堿[J].中國新藥雜志, 2005, 14(2):5.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2005.02.033.

[3]蔣曄.注射用9-硝基喜樹堿/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉針劑的研究[D].復旦大學[2024-11-09].DOI:CNKI:CDMD:2.1011.198071.

[4]彭瑞娟,鄧杰.一種新的9-硝基喜樹堿晶型和藥物組合物:CN200410002107.6[P].CN1611505A.

[5]王洋,于濤,閻秀峰.一種9-硝基喜樹堿的生產(chǎn)方法:CN 200410043732[P].CN 100334089 C.