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KRASG12C共價(jià)抑制劑——AMG510 單一構(gòu)型

2024/11/14 10:22:00 作者:風(fēng)華

研究背景

AMG510單一構(gòu)型,英文名為AMG-510(Sotorasib),是有效的KRASG12C共價(jià)抑制劑,具有潛在的抗腫瘤活性,可在DNA,RNA或蛋白質(zhì)水平上選擇性靶向KRASp.G12C突變體,并可以阻止KRASp.G12C突變體的表達(dá)和/或腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)。美國FDA于2021年5月28日批準(zhǔn)安進(jìn)公司(Amgen Inc.)的AMG510 單一構(gòu)型藥物(CAS登記號2296729-00-3)用于成人治療非小細(xì)胞肺癌,適用于攜帶KRAS G12C基因突變且之前至少接受過一種系統(tǒng)療法但治療無效的患者。這是FDA批準(zhǔn)的首種用于治療KRAS基因突變型非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物[1]。

AMG510單一構(gòu)型.png

需要注意的是,AMG510 單一構(gòu)型藥物可能會引起腹瀉,肌肉骨骼疼痛,惡心,疲勞,肝毒性和咳嗽等不良事件[2]。因此,該藥物的使用需要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

中間體制備

對于AMG510 單一構(gòu)型物質(zhì)的羥鹽中間體,藥物技術(shù)領(lǐng)域報(bào)道了一種成熟的制備方法。在反應(yīng)裝置中加入非質(zhì)子性溶劑,苯乙酮和無機(jī)堿,升溫,攪拌均勻;然后向反應(yīng)裝置內(nèi)分批加入2-氯乙胺鹽酸鹽,繼續(xù)保溫反應(yīng),反應(yīng)完畢后降溫過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑得油狀化合物;然后在反應(yīng)裝置中加入水和所述油狀化合物,用鹽酸調(diào)節(jié)pH,使物料溶解澄清,再加入硫脲,升溫蒸餾濃縮至內(nèi)溫達(dá)到108~110℃,繼續(xù)回流反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束降溫結(jié)晶,過濾,濾餅用95%乙醇洗滌,繼續(xù)濾干,固體干燥后即可得中間體羥鹽。上述方法的羥鹽的收率可以達(dá)到90%以上,純度可以達(dá)到99%以上,含量可以達(dá)到98%以上,制備方便,工藝簡單,是一種工業(yè)化生產(chǎn)羥鹽和四咪唑的備選方法[3]。

有關(guān)研究

因?yàn)锳MG510 單一構(gòu)型(Sotorasib)聯(lián)合雙鉑化療治療KRAS G12C突變的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌癌癥(非Sq,NSCLC)的有效性和安全性研究尚不深入,研究人員以KRAS G12C突變的化療初期、晚期非Sq、NSCLC患者為實(shí)驗(yàn)樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。AMG510 單一構(gòu)型(Sotorasib)聯(lián)合雙鉑對KRAS G12C突變的晚期非鱗狀細(xì)胞肺癌患者具有良好的ORR和耐受性[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]夏訓(xùn)明編譯.美國FDA批準(zhǔn)首種治療KRAS基因突變型非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物L(fēng)umakras(sotorasib)[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 37(3):1.

[2]潘丁龍,黃堅(jiān)候.治療非小細(xì)胞肺癌新藥:KRAS抑制劑sotorasib[J].中國新藥與臨床雜志, 2023, 42(4):222-225.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2023.04.03.

[2]張浩波,浦坤峰,宋雪劍.一種Sotorasib中間體的制備方法:202110786392[P].

[4] Sakata S , Akamatsu H , Azuma K ,et al.The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L).[J].Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl):9006-9006.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9006.

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