介紹

3-氨基-4-氰基吡唑是一種鎮(zhèn)定催眠藥扎來普隆(Zaleplon，商品名:Sonata)重要的有機合成中間體。扎來普隆是美國Wyeth-Ayerst公司開發(fā)的新型吡唑并嘧啶類鎮(zhèn)定藥，1993年3月首次上市。扎來普隆選擇性作用于BZ1(ω1)受體，具有半衰期短，療效好，副作用少的特點[1]。

圖一 3-氨基-4-氰基吡唑

合成

合成路線

合成路線用反應(yīng)式表示如下:

圖二 3-氨基-4-氰基吡唑的合成

N-β-二氰基乙烯基苯胺(Ⅲ)的合成

在1000m L的反應(yīng)瓶中加入66.0g(1.0mol)丙二腈，甲醇160m L，原甲酸三乙酯298.0g(2.0mol)，加熱使之回流，攪拌條件下滴加186.0g(2.0mol)苯胺，加完后繼續(xù)攪拌回流反應(yīng)3小時，冷卻過濾，得307.5g淺黃色晶體Ⅲ，反應(yīng)收率90.0%(以丙二腈計)。mp:182~184℃(文獻:182~184℃)，分子式:C10H7O3，分子量:169.18，MS(m/z):170(M++H)。元素分析:理論值:C:70.99%，N:24.84%，H:4.17%;測定值:C:70.82%，N:24.71%，H:4.11%;1H-NMR(DMSO，400 MHz):δ:7.72(s，1H，NHCH=)，7.01(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)，6.62(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)，6.46(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)。

3-氨基-4-氰基吡唑(Ⅰ)的合成

在1000m L反應(yīng)瓶中加入170.9g(99.0%，1.0mol)Ⅲ和800m L甲醇，攪拌并開始滴加59m L 85%的水合肼，控制內(nèi)溫不得超過40℃，約3小時加完。加畢后繼續(xù)在此溫度下保溫反應(yīng)2小時，冷卻到-5℃，放置過夜，有大量晶體析出，過濾，得黃色晶體98.0g。將上述粗品加入160m L蒸餾水，加熱溶解，加入5g活性炭脫色，過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，晶體用少量冷水洗滌，得89.1g黃色晶體Ⅰ，HPLC分析產(chǎn)品純度為99.2%，反應(yīng)收率81.8%(以Ⅲ計)。mp:172~173℃(文獻:173~174℃)，分子式:C4H4O4，分子量:108.10，MS(m/z):109(M++H)。元素分析:理論值:C:44.44%，N:51.83%，H:3.73%;測定值:C:44.51%，N:51.76%，H:3.62%;IR(KBr):νN-H3429，3351cm-1;νC≡N2232cm-1;νC=N 1641cm-1;1H-NMR(DMSO，400 MHz):δ:7.62(s，1H)，4.05(s，1H)。

以丙二腈為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)化兩步反應(yīng)制得3-氨基-4-氰基吡唑，產(chǎn)品純度達到99.2%，反應(yīng)總收率73.6%(以丙二腈計)。該工藝操作簡便，更加適宜應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)[2]。

參考文獻

[1]鄭連友,王松青.新型鎮(zhèn)定催眠藥扎來普隆的合成工藝改進[J].中國藥物化學(xué)雜志,2001,11(6):353-355.

[2]王春,徐自奧.3-氨基-4-氰基吡唑的合成[J].安徽化工,2012,38(03):14-15.