在有機(jī)合成中，芳基化合物的金屬化，經(jīng)常用于各種芳族衍生物的區(qū)域選擇性合成。傳統(tǒng)上經(jīng)常用的強(qiáng)堿，如n-BuLi或LDA,由于生成的芳基鉀的活性高，經(jīng)常引發(fā)副反應(yīng)另外，鋰化過(guò)程，經(jīng)常需要在超低溫(-78℃左右)下進(jìn)行，使得反應(yīng)的放大難度加大，并限制了溶劑的使用范圍(基本限于THF或烷烴)。

使用氨基的鎂鹽代替強(qiáng)堿鉀鹽進(jìn)行去質(zhì)子化,反應(yīng)結(jié)果往往不理想。一則因?yàn)槠漭^差的溶解度，二則因?yàn)槠浞磻?yīng)活性低，需要過(guò)量數(shù)倍的鎂鹽。

Knochel等人報(bào)道了一種氨陰離子的鎂/混合，二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(WO2008/087057A1)。該試劑在有機(jī)溶劑中溶解度良好且堿性適中，在多種反應(yīng)中，同時(shí)具備高反應(yīng)活性和高選擇性的特點(diǎn)。同強(qiáng)堿試劑相比，該化合物對(duì)底物結(jié)構(gòu)容忍度高，允許多種活潑官能團(tuán)(如酯基，硝基或基)的存在。^[1]

二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽在 C—H 鍵鎂化反應(yīng)中的應(yīng)用

2006年，Knochel小組改進(jìn)了Hauser堿(R₂NMgBr)，他們將i-PrMgCl·LiCl和二異丙胺或2,2',6,6'-四甲基哌啶反應(yīng)制備了新型的胺基鎂鋰混合物，統(tǒng)稱(chēng)為Knochel-Hauser堿。和Hauser堿相比，由于LiCl的存在，胺基鎂的溶解性大大提高，從而有效地提高了胺基鎂的動(dòng)力學(xué)堿性；此外，胺基鎂的熱溫度性也有所提高，而且參與反應(yīng)時(shí)只要和底物的當(dāng)量相同即可。

有意思的是，和胺基鋰進(jìn)行的鋰化反應(yīng)相比，胺基鎂參與的鎂化反應(yīng)在某些反應(yīng)中還表現(xiàn)出反應(yīng)位點(diǎn)選擇性上的互補(bǔ)性。例如，以L(fǎng)DA為金屬化試劑時(shí)，3,5-二溴吡啶選擇性地在4-位發(fā)生鋰化反應(yīng)；而選用TMPMgCl·LiCI為堿時(shí)，鎂化反應(yīng)選擇性地在2-位進(jìn)行。

盡管TMPMgCl·LiCl在C—H鍵的鎂化反應(yīng)中表現(xiàn)出很好的反應(yīng)活性、底物普適性和官能團(tuán)兼容性，但對(duì)于非活化類(lèi)芳怪，運(yùn)用TMPMgCI·LiCl在低溫下進(jìn)行的C-H的直接鎂化反應(yīng)往往不完全。為此，Knochel小組發(fā)展了多種堿性更強(qiáng)的含氯化鋰的二胺基鎂。例如，以苯甲酸叔丁酯為例，考察的3個(gè)二胺基鎂二氯化鋰比早期發(fā)展的TMPMgCl·LiCl的反應(yīng)活性要高得多(Eq.4)、綜合堿的制備、穩(wěn)定性和底物普適性，二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(TMP₂Mg·2LiCl)在C—H鍵的鎂化反應(yīng)中得到了最為廣泛的應(yīng)用，拓展了該類(lèi)反應(yīng)的底物適用范圍。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽避免Wurtz偶聯(lián)、鹵素遷移和鹵化氫消除等副反應(yīng)

自Knochel小組改進(jìn)Hauser堿以來(lái)，Knochel-Hauser 堿實(shí)現(xiàn)了多種類(lèi)型底物的C—H鍵鎂化反應(yīng)。值得一提的是，在C—H鍵的鎂化反應(yīng)中，胺基鎂氯化鋰和二胺基鎂二氯化鋰的選用與底物具有一定的匹配性要求。例如，在多鹵代芳經(jīng)的選擇性C—H鍵鎂化反應(yīng)中，間二氯苯需要選用二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(TMP₂Mg·2LiCl)；而芳環(huán)更為缺電子的均三氯苯則只需用堿性較弱的TMPMgCl·LiCl即可，需要指出的是，在選用Knochel-Hauser 堿的反應(yīng)條件下，可有效避免Wurtz偶聯(lián)、鹵素遷移和鹵化氫消除等副反應(yīng)。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽的鄰位定位基策略

定位基策略在C—H鍵的金屬化反應(yīng)中得到了大量的應(yīng)用，已發(fā)展成為一種重要的有機(jī)合成策略。Konchel等小組在格氏試劑合成中也應(yīng)用了鄰位定位基策略，選用二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(TMP₂Mg·2LiCl)，使得格氏試劑得以在定位基的誘導(dǎo)下定向合成。例如，N,N,N',N'-四甲基磷二酰胺基可以作為一類(lèi)高效的鄰位定位基，使C—H鍵的鎂化反應(yīng)專(zhuān)一地在定位基的鄰位進(jìn)行。當(dāng)定位基在芳環(huán)取代基的間位時(shí)由于定位基效應(yīng)和位阻效應(yīng)的共同作用，鎂化反應(yīng)在取代基的對(duì)位進(jìn)行，當(dāng)定位基和芳環(huán)取代基處于對(duì)位時(shí)鎂化反應(yīng)則選擇性地發(fā)生在取代基的間位。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽在官能化策略的應(yīng)用

由于定位基策略在鎂化反應(yīng)中的成功應(yīng)用，芳烴中的C—H 鍵就可以按次序?qū)崿F(xiàn)各類(lèi)官能團(tuán)化反應(yīng)。例如以4-氯苯基磷二酰胺為底物時(shí)，二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(TMP₂Mg·2LiCl)存在條件，經(jīng)C—H 鍵的鎂化反應(yīng)后，生成的有機(jī)鎂試劑和 ZnCl₂發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)生成相應(yīng)的鋅試劑，然后在 Pd 催化下和對(duì)甲氧基碘苯進(jìn)行 Negishi 偶聯(lián)，從而完成芳基氯間位的官能團(tuán)化利用相同的反應(yīng)策略，可以進(jìn)一步進(jìn)行芳基氯剩余間位的官能團(tuán)化反應(yīng)。值得一提的是，芳基磷二酰胺可以在微波反應(yīng)條件下，在甲酸、乙醇與水的混合溶液中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到多取代酚：如若將酚轉(zhuǎn)化全氟磺酸酯，則可以作為下一步各類(lèi)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的前體。

環(huán)戊烯醇磷酸二乙酯和溴丙烯的鎂化反應(yīng)

Knochel-Hauser 堿除了可以實(shí)現(xiàn)芳環(huán)和芳香雜環(huán)的 C—H 鍵鎂化反應(yīng)以外，也可以對(duì)丙烯腈、丙烯酸酯、環(huán)狀烯醇磷酸酯的不飽和C—H 鍵進(jìn)行選擇性的鎂化反應(yīng)。例如，以二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽為堿時(shí)，環(huán)戊烯醇磷酸二乙酯的不飽和C—H 鍵就能發(fā)生鎂化反應(yīng)。^[2]

參考文獻(xiàn)

[1] 蔡凡平,李新明.一種二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽的制備方法[P].遼寧省:CN201811262294.X,2022-02-08.

[2] 劉雨燕,方燁汶,張莉,等.LiCl促進(jìn)的多官能團(tuán)格氏試劑的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),2014,34(08):1523-1541.