作用機(jī)制

伊馬替尼是2-苯基氨基嘧啶衍生物，其功能如同若干酪氨酸激酶的特異性抑制劑。它占據(jù)酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK）活性部位，從而導(dǎo)致活性降低。有大量TK的酶在體內(nèi)，包括胰島素受體。伊馬替尼特異于ABL（Abelson原癌基因）的激酶域，c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生長因子受體）。慢性粒細(xì)胞白血病，費(fèi)城染色體導(dǎo)致了ABL與BCR（斷點(diǎn)簇區(qū)）的融合蛋白，稱為BCR-ABL。由于這是現(xiàn)在一個(gè)組成型活性的酪氨酸激酶，伊馬替尼用于減少BCR-ABL活性。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基上的基片，稱為蛋白酪氨酸磷酸化的一個(gè)過程。伊馬替尼通過結(jié)合ATP上接近BCR-ABL結(jié)合位點(diǎn)而工作，鎖死它以關(guān)閉或自抑制結(jié)構(gòu)，因此抑制了酶的活性，該蛋白質(zhì)的半競爭性。這一事實(shí)解釋了為什么通過改變其平衡朝打開或活化其結(jié)構(gòu)，許多BCR-ABL基因突變會(huì)導(dǎo)致抗伊馬替尼。伊馬替尼是相當(dāng)有選擇性的BCR-ABL-它也抑制上述其它目標(biāo)(c-kit和PDGF-R)。

醫(yī)藥用途

伊馬替尼是用于治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細(xì)胞性白血病（CML），胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和一些其他惡性腫瘤。

其他疾病

美國食品藥物管理局已批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL），骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病與血小板衍生的生長因子受體基因重組相關(guān)聯(lián)的，侵略性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥無或未知的D816Vc-KIT基因突變，增多綜合征和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞性白血病誰擁有FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶（CHIC2等位基因缺失）或FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶陰性或未知的，無法切除，復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性隆突性皮膚纖維。2013年1月25日，格列衛(wèi)被批準(zhǔn)用于兒童費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL），治療進(jìn)行性叢狀神經(jīng)纖維瘤相關(guān)的第一型神經(jīng)纖維瘤病，早期研究表明潛在的伊馬替尼用于使用所述的c-Kit酪氨酸激酶阻斷特性。

合成方法

500ml干燥的四口瓶中，加入四氫呋喃250ml，N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺33.8g和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮17.3g，攪拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)50g和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)16g。慢慢升溫至25℃反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉四氫呋喃，得到的固體水洗，干燥得伊馬替尼45g，得率91.0％。

光譜數(shù)據(jù)如下：

1HNMR(500M，DMSO)δ：10.2(s，1H)，9.30(s，1H)，8.99(s，1H)，8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.44(d，J＝4.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.50-3.25(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H).13CNMR(125M，DMSO)δ：164.9，161.3，161.1，159.4，150.8，147.7，137.7，137.1，134.9，134.3，132.3，129.9，129.1，127.7，127.6，123.9，117.2，116.8，107.5，59.9，52.1，48.9，42.2，17.5.

MS(M++1)：494.3

參考文獻(xiàn)

CN101497601B