當世界各地的人們使用注射用硫酸卷曲霉素進行結(jié)核類疾病防控時，可能很少有人知道，中國藥檢人為該藥用藥安全付出了極大的努力。兩年多來，從數(shù)次被批駁到最終被認可，中國藥檢人鍥而不舍地對硫酸卷曲霉素相關(guān)《國際藥典》標準提出技術(shù)挑戰(zhàn)。這也是我國首次對國際權(quán)威藥品標準提出挑戰(zhàn)并獲成功，為保護肺結(jié)核患者用藥安全貢獻出中國力量。

發(fā)現(xiàn)問題

硫酸卷曲霉素是多重耐藥肺結(jié)核治療首選藥，也是非洲地區(qū)長期免費供應(yīng)的抗結(jié)核類基本藥物。我國為該品種原料藥唯一生產(chǎn)國、世界衛(wèi)生組織（WHO）該品種采購供應(yīng)國。相關(guān)國際藥品標準的變更，不僅事關(guān)患者用藥安全有效，也關(guān)乎我國的國際形象。

《國際藥典》第六版（2016）公布后，首次要求改用由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）提出的液相色譜（HPLC）（化學(xué)法）進行硫酸卷曲霉素原料和制劑效價含量測定，并采用質(zhì)量百分數(shù)（mg/mg，%）進行表征。該標準發(fā)布時，WHO未向全球提供含量測定用國際化學(xué)對照品（ICRS），致使新標準未能執(zhí)行。

對于這一標準變更，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）進行了持續(xù)跟蹤。中檢院化藥檢定首席專家、抗生素室主任兼微生物檢測室主任胡昌勤教授告訴記者，僅給出化學(xué)質(zhì)量數(shù)而不給出與原生物效價的相關(guān)性信息，將給實際生產(chǎn)、檢驗和臨床使用帶來困擾。因此，中檢院向WHO提出“要求EDQM公開該批ICRS在研制過程中是否進行化學(xué)量值與生物效價之間轉(zhuǎn)化研究的相關(guān)信息”。隨后，EDQM向中檢院提供了該批ICRS研制報告，并回復(fù)“該批ICRS化學(xué)量值與生物效價轉(zhuǎn)換系數(shù)為1000u/mg，即該批ICRS的生物效價值為7890u/瓶”。得到研制報告后，中檢院專家立即對該批ICRS生物效價值進行預(yù)測，得出的結(jié)果是9472u/瓶~9907u/瓶。

“這與EDQM提供的轉(zhuǎn)換系數(shù)存在20%~26%的偏差。如果該偏差真實存在，按HPLC測定新生產(chǎn)的制劑，將比原有生物法測定產(chǎn)品多投入20%~26%的原料。這極有可能帶來嚴重的臨床用藥安全性問題?！焙谡f。

于是，中檢院向EDQM和WHO提出異議，要求重視這一可能存在的差異。EDQM對此表示拒絕。該標準起草專家還在多封郵件中對中檢院提出的異議給出“浪費時間”“不科學(xué)”“落后”“倒退”等評價。

多次異議

2016年10月，中檢院專家在第51次WHO國際專家委員會正式會議上再次就此事提出異議，正式對EDQM發(fā)起技術(shù)挑戰(zhàn)，要求EDQM證明該批ICRS和相關(guān)標準不會影響臨床正常用藥，要求WHO暫緩《國際藥典》標準中相關(guān)含量測定方法的直接替代。EDQM專家又一次給予批駁，其他國家也未支持中檢院的觀點。

隨后，中檢院專家繼續(xù)針對標準異議“發(fā)聲”。2017年4月，WHO決定開展《國際藥典》標準“硫酸卷曲霉素及其制劑含量測定項采用化學(xué)方法替代生物效價測定法”的研究，暫緩已啟動的多黏菌素B和黏菌素專論中含量測定方法的直接替代；并致函邀請中檢院參與，對硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品（ICRS WHO1.0）的生物效價值進行測定，希望在同年10月召開的第52次WHO國際專家委員會正式會議上匯報研究結(jié)果。

測定時間緊、任務(wù)重。中檢院承擔任務(wù)后，立即組建課題組，并邀請黑龍江省食品藥品檢驗檢測所、河南省食品藥品檢驗所等多家藥檢機構(gòu)和華北制藥、海正藥業(yè)兩家企業(yè)參與協(xié)作研究。

截至2017年9月15日，中檢院順利收回全部288組測定數(shù)據(jù)，測定結(jié)果為9542u/瓶，與2016年提交的預(yù)測結(jié)果一致。

獲得認可

2017年10月16日，中檢院在第52次WHO國際專家委員會正式會議上做了“用《中國藥典》方法對硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品的生物活性值進行測定的結(jié)果與討論”報告，通過大量詳實數(shù)據(jù)證明：WHO提供的硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品所標示含量值與其生物效價無相關(guān)性，其標示值比實際生物效價值偏低約20%，如按此標示值投料生產(chǎn)制劑，將比按原效價值投料生產(chǎn)多投料20%，極有可能帶來嚴重的臨床安全風險。

隨后，在接受各國專家質(zhì)詢環(huán)節(jié)，中檢院以嚴謹?shù)膶嶒炘O(shè)計、全面的數(shù)據(jù)收集、詳實的賦值結(jié)果，贏得了除EDQM外所有與會國家和地區(qū)的支持和WHO的認可。會議決定，對硫酸卷曲霉素品種盡快重新建立供生物測定用國際效價標準品，將直接使用中檢院硫酸卷曲霉素生物標準品（2000支）轉(zhuǎn)為國際標準品作為備選方案之一；盡快完成該批ICRS化學(xué)量值與生物效價之間的轉(zhuǎn)化研究；通過官方途徑，由中檢院向EDQM提供10支中國硫酸卷曲霉素生物標準品，供其驗證使用。WHO希望，中國繼續(xù)大力協(xié)助開展《國際藥典》標準中硫酸卷曲霉素化學(xué)方法替代生物學(xué)方法的研究。

在今年5月召開的WHO國際大會上，中檢院匯報了最新測定結(jié)果。目前，藥檢專家正在緊鑼密鼓進行硫酸卷曲霉素4個主要組分轉(zhuǎn)換系數(shù)的測定和量效統(tǒng)一化研究工作，為HPLC法替代效價方法提供科學(xué)轉(zhuǎn)換公式，協(xié)助解決《國際藥典》無法執(zhí)行的問題。

探索未知，道阻且長。中國藥檢人憑借常年的技術(shù)儲備、對質(zhì)量關(guān)鍵點的敏銳觀察與感受和鍥而不舍的精神，首次對國際權(quán)威藥品標準提出質(zhì)疑并獲成功，極大地提升了我國在國際藥品標準方面的話語權(quán)。

來源：《中國醫(yī)藥報》