恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)為第二代非甾體類雄性激素受體抑制劑，可以阻斷腫瘤細(xì)胞雄性激素受體信號通路傳導(dǎo)，是美國藥物開發(fā)商Medivation公司開發(fā)的新一代口服抗雄激素藥物，主要用于治療晚期前列腺癌(CRPC)患者。

適應(yīng)癥

恩雜魯胺是適用于治療以前曾接受多西他奇轉(zhuǎn)移去勢耐受前列腺癌患者。

副作用

在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中接受恩雜魯胺患者報(bào)道最常見不良藥物反應(yīng)(≥ 5%)是虛弱/疲勞，背痛， 腹瀉，關(guān)節(jié)痛，潮熱，外周血水腫，肌肉骨骼痛，頭痛，上呼吸道感染，肌肉無力，眩暈， 失眠，下呼吸道感染，脊髓壓迫癥和馬尾神經(jīng)綜合征，血尿，感覺異常，焦慮，和高血壓。恩雜魯胺-治療患者報(bào)道3和更高級不良反應(yīng)為47%而安慰劑-治療患者為53%。恩雜魯胺治療患者報(bào)道由于不良事件終止為16%而安慰劑-治療患者為18%。最常見不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止為癲癇發(fā)作，恩雜魯胺-治療患者發(fā)生0.9%與之比較安慰劑-治療患者沒有(0%)。

制備方法

一種恩雜魯胺的制備方法，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化和Pd/C加氫還原反應(yīng)制備4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再與2-溴代異丁酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進(jìn)行環(huán)合和甲胺化反應(yīng)生成恩雜魯胺。合成路線如下：

所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

(1)以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，加入醇類有機(jī)溶劑和酸性催化劑，反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)16-48小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出大部分醇，冷卻，倒入水中，有沉淀析出，靜置，過濾，干燥后得淺灰色固體2-氟-4-硝基苯甲酸酯；

(2)向步驟(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下除去氧氣，通入氫氣，在2-10大氣壓的環(huán)境中加氫反應(yīng)4-8小時(shí)，反應(yīng)完全結(jié)束后過濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收有機(jī)溶劑，得淺黃色固體4-氨基-2-氟苯甲酸酯；

(3)向步驟(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代異丁酸甲酯和堿性催化劑，在120-150℃進(jìn)行反應(yīng)24-48小時(shí)反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯或(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯；

(4)向步驟(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯中加入有機(jī)溶劑、2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈，在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)后，再加入甲醇和鹽酸水溶液進(jìn)行環(huán)合，生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯；

(5)向步驟(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑、甲胺水溶液，在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)生成恩雜魯胺。

作為優(yōu)選方案，所述的醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，所述酸性催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸、干燥的氯化氫、磷酸中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(2)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(3)中的堿性催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、四丁基溴化胺，四丁基碘化胺中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(4)中的有機(jī)溶劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一種或幾種。

作為優(yōu)選方案，步驟(5)中的有機(jī)溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種。

參考文獻(xiàn)

CN106800536A