介紹

PI3K抑制劑化合物GDC-0032，即名為2-(4-(2-(1-異丙基-3- 甲基- 1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮雜-9- 基)-1H-吡唑- 1-基)-2-甲基丙酰胺，也稱為塔西利昔(taselisib)、RG7604。

GDC 0032

分離純化

將 1.15kg、2.50摩爾粗的2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基 -1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并 [f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮雜-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺于MeOH(6L,5vol)中的漿液加入至 50L玻璃反應器中。將額外MeOH(24L,21vol)添加于混合 物中，然后將其加熱至65℃。獲得均勻混合物。經添加埠將Si-thiol(Silicycle,Inc., 0.23kg,20％wt) 添加至溶液中且將混合物攪拌3小時。然后經Aurora過濾器(夾套溫度＝ 60℃) 將其熱過濾，精致過濾并直接轉移至具有減壓的第二50L反應器中。然后將溶液加熱回到65℃內部溫度(IT)。使均勻溶液冷卻至54℃并在向反應器施加減壓的情況下添加晶種(12g,1％wt)/MeOH(50mL)。然后使混合物經16小時冷卻至20℃。然后經Aurora過 濾器過濾固體并在80℃干燥72小時，得到921g、80％產率的呈甲醇化物溶劑化物(根據(jù)XRPD 為形式A)的 GDC-0032并將其轉移至預稱重的Charge-point袋中。在分離器中將固體在IPAc(8L,7vol)中漿化并轉移至干凈10L反應器中。將混合物 在60℃(IT)攪拌1h。然后將固體經Aurora系統(tǒng)過濾并在80℃(夾套) 干燥96h。取出GDC- 0032樣品并通過GC分析(IPAc＝1％)。為嘗試更有效的干燥，將API轉移至分離器中的兩個玻璃托盤并用干燥袋密封，之后在設定為100℃的真空烘箱中干燥16h。GC(IPC：Q12690V2) 顯示仍存在1％溶劑。該方法提供760g(68％校正產率，68％wt，99.9％純度(經LC))白色固體(根據(jù) XRPD為形式B)。將粗的GDC-0032(340.7g)加入至2L HDPE瓶中并用0.8L異戊醇(IAA) 漿化。將漿液轉移至20L反應器中并用6.7L圓底燒瓶(總計22vol)稀釋。加熱白色漿液直至觀察到溶液 (內部溫度上升至118℃，然后冷卻至109℃)。將溶液精致過濾(0.2μM過濾器)。燒瓶配備有頂置攪拌器并將濾液在異戊醇 (344mL,21vol)中漿化。使混合物溫熱至95℃(內部)直至固體溶解。加入炭 (10wt％,0.16g)及Silicycle thiol(10wt％,0.16g)于異戊醇(1vol, 16mL)中的漿液并將混合物在90-95℃攪拌1h，然后過濾(經墊)。使透明琥珀色溶液冷卻至73℃(種晶溫度范圍＝70±5℃)并添加GDC-0032晶種(10wt％,0.16g)。關閉加熱套的溫度并使混合物在攪拌(200rpm)下冷卻至室溫過夜。在17hr 后，過濾白色固體，以緩慢重力過濾開始，然后施加真空。將固體抽吸干燥并混合20min直至獲得自由流動的粉末。在烘箱干燥前的粗重量＝16g。將固體在100℃烘箱干燥24h，然后采樣用于測試。繼續(xù)在100℃ 再干燥24hr[1]。

參考文獻

[1]J·斯塔爾茨 . GDC-0032的多晶型物、其制備方法和藥物用途[P]. 瑞士：CN105829323B,2019-04-12.