背景及概述^[1]

B吡哆醇又名吡哆醇或抗糙皮病維生素，學(xué)名2-甲基-3-羥基-4，5-二羥甲基吡啶，俗名吡哆醇鹽酸鹽，通常用其鹽酸鹽為制劑，白色或微黃色結(jié)晶性粉末，熔點204—206℃(分解)。溶于水、乙醇和丙酮，微溶于乙醚。有酸苦味，在空氣中穩(wěn)定，遇日光漸變質(zhì)，易升華。與氯化鐵作用呈紅棕色。存在于米糠、蔬菜、酵母、糖蜜、脂肪等中?？捎杉籽趸宜峒柞ァ⒈c氰乙酸乙酯等合成。用于妊娠嘔吐、放射病嘔吐、異煙肼中毒及抗腫瘤藥物胃腸道反應(yīng)的防治，有時也用作糙皮病和他種營養(yǎng)不良的輔助治療。

制劑規(guī)格與pH值^[2]

注射液：1mL∶25mg；1mL∶50mg；2mL∶100mg。pH(50mg/mL)：3.8。

藥理作用及應(yīng)用^[2，4]

吡哆醇鹽酸鹽在體內(nèi)與ATP經(jīng)酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，是某些氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移酶、脫羧酸及消旋酶的輔酶，參與許多代謝過程。適用于吡哆醇缺乏的預(yù)防和治療，防治異煙肼、環(huán)絲氨酸中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌藥所致的嘔吐、脂溢性皮炎等。亦可減輕秋水仙堿的毒性。

(一)在急癥醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

吡哆醇參與氨基酸代謝，與中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid，GABA)的合成有關(guān)，具有一定的解毒和解痙作用，近年來常被應(yīng)用于急癥的搶救。在綜合治療的基礎(chǔ)上，采用大劑量吡哆醇聯(lián)合20AA復(fù)方氨基酸的新療法，救治溴敵隆、毒鼠強等鼠藥中以及創(chuàng)傷所致凝血障礙的出血患者，均取得了很好的療效。靜脈滴注大劑量吡哆醇可顯著提高小兒驚厥患兒的治療總有效率，因此值得在臨床推廣使用。結(jié)核病患者在使用異煙肼治療時。若不同時應(yīng)用吡哆醇，可能會引起異煙肼中毒，表現(xiàn)為糙皮病的典型病癥、普通疾病的典型皮膚病和腸道疾病癥狀；對于急重度異煙肼中毒，也可采用靜脈注射大劑量吡哆醇的方法救治。此外，大劑量補充維生素B6(50～100mg/d)可以提高危重病患者的免疫應(yīng)答水平。

(二)在心血管疾病中的應(yīng)用

吡哆醇對一些心血管疾病患者有益。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代謝的中間代謝產(chǎn)物，血漿中的Hcy水平異常升高時可損害內(nèi)皮細(xì)胞和血管，是多種心血管疾病的風(fēng)險因素。吡哆醇可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(nitricoxide，NO)的生物合成，降低血漿中的Hcy水平，常與葉酸聯(lián)合治療同型半胱氨酸血癥及與之伴隨的冠心病、高血壓、腦梗死等一系列心腦血管疾病。

(三)在婦科疾病中的應(yīng)用

吡哆醇是GABA和5-羥色胺合成的輔酶，可降低神經(jīng)興奮性，使子宮平滑肌松弛，因而可有效治療女性原發(fā)性痛經(jīng)，且具有副作用小，成本低的優(yōu)點。吡哆醇也常常和其他藥物組合成復(fù)方制劑，如Diclegis(琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇，為一種口服緩釋片)對妊娠期女性的惡心和嘔吐有效，具有良好的耐受性。大劑量吡哆醇還可改變局部循環(huán)障礙，減少哺乳期婦女的乳汁，可用于回乳或緩解急性乳腺炎。此外，吡哆醇對經(jīng)前綜合征、高催乳素血癥圍絕經(jīng)期綜合征等婦科疾病也有一定的治療作用。

(四)對吡哆醇

依賴性癲癇的治療小兒吡哆醇依賴性癲癇是由于先天性代謝缺陷所致的吡哆醇缺乏癥，患兒對常規(guī)抗癲癇藥不敏感，需終生服用藥理劑量的吡哆醇?；純嚎煽诜炼叽?5～200mg/d，推薦劑量為500mg/d。對于那些對吡哆醇無反應(yīng)的吡哆醇依賴性癲癇癥患者，可用5-磷酸吡哆醛進(jìn)行治療。

(五)其他

尚可見吡哆醇被用于治療腕管綜合征、兒童自閉癥、尋常性痤瘡、白細(xì)胞減少癥等疾病的報道。維生素B6還可預(yù)防卡培他濱所致的手足綜合征］。

用法用量^[2]

皮注、肌注或靜脈給藥：每次50～100mg，一日1次。用于環(huán)絲氨酸中毒的解毒時，一日300mg或300mg以上。用于異煙肼中毒解毒時，每克異煙肼給1g吡哆醇靜注。

適宜溶劑^[2]

靜注：50～300mg溶于5%葡萄糖注射液20～40mL；靜滴：1000mg溶于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。

給藥速度^[2]

靜注：4～6min；靜滴：2～3h。

穩(wěn)定性^[2]

堿性、高溫、光線可加速吡哆醇失活。

不良反應(yīng)^[2]

大量應(yīng)用可引起嚴(yán)重神經(jīng)感覺異常，進(jìn)行性步態(tài)不穩(wěn)至足麻木、手不靈活，停藥后可緩解，但仍軟弱無力。

禁忌/慎用證^[2]

同時使用左旋多巴治療的患者及嬰兒驚厥者慎用。

藥物相互作用^[2]

吡哆醇降低左旋多巴治療帕金森病的療效，但對卡比多巴無影響。

注意事項^[2]

孕婦接受大量吡哆醇，可致新生兒產(chǎn)生吡哆醇依賴綜合征；本品可引起尿膽原試驗呈假陽性。

制備^[1]

L-丙氨酸、過量草酸和乙醇在苯中同步進(jìn)行乙酯化和草?；频?em>N-乙氧草?；?L-丙氨酸乙酯，再經(jīng)環(huán)合、水解、脫羧制得4-甲基-5-乙氧基噁唑，進(jìn)而與馬來酸二乙酯經(jīng)Diels-Alder加成、芳構(gòu)化、還原后成鹽得到吡哆醇鹽酸鹽，總收率為56％。

N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯(2)

L-丙氨酸(購自德清縣通寶生物公司，純度99.7％，45g，0.5mol)、工業(yè)草酸(178.5g，2.8mol)和95％乙醇(230ml)加至三口燒瓶中，加熱回流至完全溶解。加入苯(100ml)后脫水酯化，直至分水器中無水分出并且反應(yīng)液呈透明為止。常壓回收苯、乙醇等溶劑，剩余物冷卻后加入水(75ml)，分出有機層。水層用甲苯(100ml×2)提取，合并有機相，減壓回收甲苯和反應(yīng)中生成的草酸二乙酯，得到棕紅色液體2(105.7g，96.4％)(文獻(xiàn)[2]：96％)。直接用于下步反應(yīng)。

4-甲基-5-乙氧基噁唑(3)

如上所得2(30g，0.138mol)中加入甲苯(100ml)和三乙胺(74ml)，緩慢滴加三氯氧磷(13.4ml，0.144mol)。滴畢于80～90℃反應(yīng)8h。冷卻至室溫，加入水(120ml)溶解固體，分出有機層，水層用甲苯提取，合并有機層和甲苯提取液，用水(100ml×2)洗滌，減壓蒸除甲苯，剩余棕色液體中加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH1以上，攪拌30min，減壓蒸出乙醇和水，剩余物冷卻至30℃，加5mol/L鹽酸調(diào)至pH2.5，加熱至60～70℃脫羧，至無氣體放出為止。加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8，常壓水蒸氣蒸餾收集95～100℃餾出液。分出水層，用三氯甲烷提取，合并有機相，蒸除溶劑，得到淡黃色液體3(13.7g，79.4％)。直接用于下步反應(yīng)。

2-甲基-3-羥基-4，5-二甲酸二乙酯吡啶(5)

3(5.27g，41.5mmol)和4(14.3g，83mmol)的混合液于150℃反應(yīng)5h，冷卻至0℃，加入乙醚(50ml)，通入氯化氫氣體(約30min)，析出沉淀，過濾，得到的類白色固體用乙醇-乙醚(1∶1)重結(jié)晶，得到白色固體5鹽酸鹽(9.37g，89.3％)，mp128～130℃。加至飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)中，用三氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液蒸除溶劑，得澄清液體5(8.2g，78.1％)。

吡哆醇鹽酸鹽(1)

0℃氮氣保護(hù)下，在如上所得5(3.75g，14.8mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中分批加入四氫鋁鋰(2.8g，74mmol)，加熱回流反應(yīng)12h，冷卻至0℃，緩慢加入水(約50ml)淬滅反應(yīng)。減壓蒸除四氫呋喃和水，剩余物用熱無水乙醇(30ml×3)萃取，萃取相中通入氯化氫氣體至飽和，減壓蒸除乙醇至剩余體積約10ml，剩余物靜置析晶，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥后得類白色固體1吡哆醇鹽酸鹽(2.5g，82％)，mp200～202℃。

主要參考資料

[1] 中國女性百科全書·文化教育卷

[2] 452種注射劑安全應(yīng)用與配伍

[3] 鹽酸吡哆醇的合成

[4] 吡哆醇的應(yīng)用和不良反應(yīng)