制備方法

WO2006072831A1及WO2008096260A1報道都是通過甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以氫化鈉為堿，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體，然后與鹽酸乙脒關(guān)環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮，以三氯氧磷為溶劑，N,N-二甲基苯胺為添加劑在110℃條件下氯化得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。此方法中氫化鈉為易燃物質(zhì)，遇水會釋放出極端易燃的氣體，不適合安全放大生產(chǎn)。第二步氯化反應(yīng)，因三氯氧磷具有中等的毒性及催淚性和腐蝕性，以三氯氧磷為反應(yīng)溶劑，不符合綠色化學(xué)的理念。

CN104926735A的目的是提供一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法，包括以下步驟：

第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇鉀為堿反應(yīng)，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體后與鹽酸乙脒關(guān)環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。

第二步氯代反應(yīng)，以三氯氧磷為氯化試劑，有機(jī)堿為添加劑，在溶劑中反應(yīng)得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。三氯氧磷用量優(yōu)選1.2當(dāng)量。

此反應(yīng)工藝采用了叔丁醇鉀為堿取代了氫化鈉，通過甲酸乙酯和氟乙酸乙酯在溶劑中作用形成2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體，中間體不經(jīng)分離與鹽酸乙脒反應(yīng)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮在合適溶劑中，以三氯氧磷為氯代試劑，在合適的有機(jī)堿作用下進(jìn)行氯代，避免了以三氯氧磷為溶劑帶來的后處理問題。本發(fā)明工藝安全可控，易操作，利于放大生產(chǎn)。并明顯提高收率。第一步關(guān)環(huán)反應(yīng)收率為40-50%，第二步氯化收率>90%。用叔丁醇鉀為堿取代氫化鈉未見專利及文獻(xiàn)報道，避免了使用氫化鈉帶來的安全隱患。選用二氯甲烷等低沸點(diǎn)溶劑，降低了反應(yīng)溫度，減少了相關(guān)雜質(zhì)的生成。

參考文獻(xiàn)

CN104926735A