磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為重要的中間體進(jìn)行修飾，當(dāng)磺酸分子的磺酸基(-SO3H)中的羥基被氯素原子取代生成的化合物叫做磺酰鹵氯。丙基磺酰氯是一種重要的中間體，廣泛的應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和有機(jī)合成等領(lǐng)域。
性質(zhì)
沸點(diǎn)78-79℃ (15mmHg)，折射率1.453，密度1.267g/cm3，外觀為無色或淺黃色液體,熔點(diǎn)-46℃。
毒性：急性口腔LD50大鼠為320mg/kg，對治療的反應(yīng)包括嗜睡，毛發(fā)豎立，有色鼻液溢，腹瀉，體重減輕和胃腸道刺激。兔子真皮LD50中大于2000mg/kg。
在應(yīng)用部位觀察到嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)（紅斑，水腫，皮膚變色，焦痂，壞死）。急性（4小時）吸入研究表明LC50大鼠中的濃度約為100ppm。體征包括閉眼、流淚、流涎和快速淺呼吸。所有大鼠在暴露于130ppm期間在1006分鐘內(nèi)死亡。丙烷磺酰氯對兔子皮膚和眼睛有腐蝕性，盡管皮膚壞死似乎延遲了（Elf Atochem，MB研究，1982年和1983年）。當(dāng)加熱分解時，丙基磺酰氯會釋放出非常有毒的氯和硫氧化物煙霧，以及氯氣。[1]
應(yīng)用
在藥物合成中的應(yīng)用
特應(yīng)性皮炎(AD)是最常見的慢性皮膚病之一。AD病理生理的關(guān)鍵組成部分依賴于JAK- stat信號通路和JAK抑制。以丙基磺酰氯為原料合成的Abrocitinib (PF-04965842)是一種jak1選擇性小藥物分子抑制劑，目前正在研究中治療中度至重度AD。II期和III期臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，abrocitinib 100和200mg具有快速和顯著的效果研究。Abrocitinib耐受性良好，具有可接受的安全性，嚴(yán)重不良事件和因不良事件而停藥的發(fā)生率低。[2]
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (GlyT-1)抑制劑類似物10和11鑒定出具有優(yōu)異的體外GlyT-1效力和選擇性，抑制劑類似物10和11是以丙基磺酰氯為原料合成，良好的ADME和體外藥理學(xué)特征以及合適的藥代動力學(xué)和安全性特征的理想平衡的先進(jìn)先導(dǎo)物。[3]
化合物 1 和 2是有效和選擇性抑制劑B-Raf V600E，它們對由這種激活突變驅(qū)動的廣泛的黑色素瘤和結(jié)腸癌細(xì)胞系具有高度活性。[4]Raf激酶已成為一個治療腫瘤的重要的藥物作用靶點(diǎn)。Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中處于中樞地位，其作為抗腫瘤的靶點(diǎn)在基礎(chǔ)研究與藥物開發(fā)方面受到了廣泛關(guān)注，為腫瘤的靶向治療提供了令人可喜的前景。Raf激酶作為Ras 的下游效應(yīng)器在此通路中起到關(guān)鍵性作用,突變的Raf激酶能使ERK通路持續(xù)激活,并最終導(dǎo)致諸多生理功能,如細(xì)胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及腫瘤的發(fā)生。B-Raf V600E以丙基磺酰氯為原料合成[5]
2012年，V-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)激酶被發(fā)現(xiàn)是vemurafenib選擇性靶向治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌。Vin等人在2013年發(fā)現(xiàn)vemurafenib對JNK通路的新副作用，特別是通過抑制MKK4。Kloevekorn等人通過使用vemurafenib作為開發(fā)新型選擇性MKK4抑制劑的模板。此外，與vemurafenib相關(guān)的咔啉環(huán)被報道為MKK4抑制劑。Lowinger等人在2003年發(fā)表了這一研究，據(jù)報道，這些α-碳胺是選擇性抑制MKK4。圖4顯示了vemurafenib(1)和相關(guān)的三環(huán)α-羰基胺的結(jié)構(gòu)，最近的臨床數(shù)據(jù)顯示選擇性B-Raf抑制劑的顯著反應(yīng)，vemurafenib (PLX4032/RG7204, Plexxikon/Roche, 1)最近獲得FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。vemurafenib以丙基磺酰氯為原料合成[6]
制備
(1)在2000L的高壓釜加入800k 工藝水，200kg亞硫酸鈉和20kg 催化劑，攪拌半小時后冷卻至5-10℃，緩慢加入196kg 溴丙烷。緩慢升溫至65-70℃，保溫反應(yīng)18小時。減壓蒸出部分溶劑后，緩慢降溫至10-15℃結(jié)晶，過濾。所得固體減壓下烘干得丙基磺酸鈉190kg。
(2)在200L反應(yīng)釜中加入640kg 二氯乙烷，攪拌下分批加入190kg丙基磺酸鈉和22Okg 三氯氧磷.緩慢升溫至回流并保溫反應(yīng)18小時,然后降溫至5-10℃?？販?0-25℃，向反應(yīng)釜中緩慢滴加500kg 工藝水淬滅反應(yīng)，滴畢后繼續(xù)攪拌半小時。分液有機(jī)相用250kg工藝水洗滌一次。減壓蒸餾回收溶劑二氯乙烷得丙基磺酰氯粗品，然后再減壓精餾得到產(chǎn)品丙基磺酰氯157kg。
參考文獻(xiàn)
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[2]Zhang D G, Yao Y, Ali Z, et al. Abrocitinib. Tyrosine-protein kinase JAK1 inhibitor, Treatment of atopic dermatitis. Drugs of the Future, 2021, 46(6).
[3]Cioffi C L, Liu S, Wolf M A, et al. Synthesis and Biological Evaluation of N-((1-(4-(Sulfonyl) piperazin-1-yl) cycloalkyl) methyl) benzamide Inhibitors of Glycine Transporter-1. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(18): 8473-8494.
[4]Wenglowsky S, Moreno D, Rudolph J, et al. Pyrazolopyridine inhibitors of B-RafV600E. Part 3: An increase in aqueous solubility via the disruption of crystal packing. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(2): 912-915.
[5]周湘,董高超,盧曉林等. 基于3-羥基色原酮結(jié)構(gòu)的Raf激酶抑制劑及其制備方法和用途[P]. 江蘇：CN105315252A,2016-02-10.
[6]陳紅斌, 丙基磺酰氯. 江西省,江西國化實(shí)業(yè)有限公司,2021-12-31.
[7]Kircher T J M. Development of a Fluorescent Probe Applicable for Screening New Inhibitors Targeting Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 4 (MKK4). University of Tübingen, 2023.