舒巴坦酸(Sulbactam)是由輝瑞公司推出的一種不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。舒巴坦自身的抗菌活性較弱,但與青霉素類或頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用可以極大地提高兩者的抗菌活性，同時也擴(kuò)大了抗菌譜。舒巴坦與頭孢哌酮、氨芐西林、哌拉西林等聯(lián)合用藥可以治療由敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)、尿路系統(tǒng)、婦產(chǎn)科、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織、眼耳鼻喉科和骨關(guān)節(jié)等的感染。^[1]

應(yīng)用

舒巴坦酸是一種不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭氏陽性菌和陰性菌產(chǎn)生的絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用，其通過對酶的抑制，保護(hù)抗生素免受破壞，提高抗菌活性。舒巴坦酸本身抗菌活性弱，但與青霉素類或頭孢菌素類藥物聯(lián)用，則表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用,其與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復(fù)，不僅提高了抗菌活性，也擴(kuò)大了抗菌譜。因此，臨床上基本使用的都是舒巴坦的復(fù)方制劑，主要有其與氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松的復(fù)方制劑。舒巴坦與頭孢哌酮的復(fù)方制劑在國內(nèi)市場占有較大的比重，在醫(yī)院用抗感染品種中已連續(xù)兩年居第四位,約占抗感染藥市場7.0%的份額。^[2]

舒巴坦酸的合成

國內(nèi)生產(chǎn)舒巴坦酸的方法主要是以6-APA 為起始原料，經(jīng)與亞硝酸鈉在酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后與溴素進(jìn)行溴化反應(yīng)，再經(jīng)過高錳酸鉀氧化，最后用金屬鋅粉還原制得所需化合物舒巴坦酸。鄭裕義等為避免生產(chǎn)現(xiàn)場粉塵污染，提出6-APA采用酸溶液的形式滴加至反應(yīng)體系中；陳建林等將反應(yīng)過程中使用的稀硫酸溶液采用低氬水作為溶劑，并以此提升反應(yīng)收率，使得反應(yīng)收率大于90%。趙勇等將氧化劑高錳酸鉀更換為雙氧水，不僅降低了原料成本、反應(yīng)操作簡單便捷，也更加綠色環(huán)保、更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。陳貴軍等采取滴加亞硝酸鈉水溶液的方式進(jìn)行重氮化和溴化反應(yīng)，不僅在源頭上減少了三廢的排放，大幅減少了生產(chǎn)過程中有機(jī)物和廢鹽的排放，而且也大幅度降低了副反應(yīng)的發(fā)生和原料成本。

6-氨基青霉烷酸（ 6-APA）俗稱無側(cè)鏈青霉素，其結(jié)構(gòu)式如圖所示。6-APA雖具備青霉素母核，但抑菌能力很低，不能直接用于臨床。但是，對其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，引入不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，則可以制備出對青霉素耐藥菌敏感、抗菌譜更廣的新的半合成青霉素。因此，6-APA 是制備各種半合成青霉素的重要中間體，用途很廣。^[2]

舒巴坦酸的穩(wěn)定性差，采用鈉鹽的形式存在，可以大大提高其穩(wěn)定性， 舒巴坦鈉的傳統(tǒng)合成路線：6-APA的取代反應(yīng)是在乙酸乙酯有機(jī)相中進(jìn)行，介質(zhì)酸采用硫酸，氧化劑為高錳酸鉀，還原反應(yīng)采用高壓釜鎳催化，總產(chǎn)率為66.5%；

第二種路線，6-APA的取代反應(yīng)是在二氯甲烷有機(jī)相中進(jìn)行，介質(zhì)酸為硫酸，氧化劑為高錳酸鉀，采用甲醇為溶劑，鎂粉作為還原劑，總產(chǎn)率為65.0%。^[3]

參考文獻(xiàn)

[1] 李鳳俠, 唐相征, 趙愛男等. 舒巴坦氧化新工藝研究[J]. 山東化工, 2023, 52(02):33-34+38.

[2] 王詩佳, 趙勇溪, 楊媛. 舒巴坦酸制備工藝研究[J]. 遼寧化工, 2023, 52(06):833-835+839.

[3] 徐雁南. 離子液體在有機(jī)合成中的拓展研究[D]. 華東師范大學(xué), 2010.