背景^[1-5]

代謝是生物體內(nèi)所有生物化學(xué)反應(yīng)的總稱，代謝活動(dòng)是生物體維持生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)代謝物的分析是研究生命活動(dòng)分子基礎(chǔ)的一個(gè)重要方面。代謝組學(xué)最初由英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)Jeremy Nicholson教授提出，他認(rèn)為代謝組學(xué)是將人體的生理病理過(guò)程作為一個(gè)動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)，研究生物體被內(nèi)、外環(huán)境因素?cái)_動(dòng)后其內(nèi)源代謝產(chǎn)物種類、數(shù)量及其變化規(guī)律的科學(xué)。

其核心任務(wù)包括檢測(cè)、分析和探索代謝物質(zhì)的整體變化規(guī)律，并通過(guò)這種變化規(guī)律研究機(jī)體生命活動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的本質(zhì)?；诜治黾夹g(shù)和信息技術(shù)的迅猛發(fā)展，代謝組學(xué)發(fā)展迅速，與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等共同組成“系統(tǒng)生物學(xué)”，并在系統(tǒng)生物學(xué)研究中起著重要作用。

與其他組學(xué)相比，代謝組學(xué)具有明顯的優(yōu)勢(shì)：1）代謝物水平上發(fā)生的變化更易于檢測(cè)；2）相較于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)需要進(jìn)行全基因組測(cè)序和建立含有大量表達(dá)標(biāo)簽的數(shù)據(jù)庫(kù)，代謝組學(xué)分析手段更為簡(jiǎn)易；3）與基因和蛋白數(shù)量相比，代謝物數(shù)量少，易于確證和進(jìn)行后續(xù)分析；4）生物樣本的代謝物和代謝通路變化可以系統(tǒng)地揭示機(jī)體生理病理狀態(tài)。

靶向代謝組學(xué)是按照代謝組學(xué)的原理和思路，只對(duì)有限的幾個(gè)或幾類與生物學(xué)事件相關(guān)的代謝物進(jìn)行分析和研究的方法。通常在通過(guò)非靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)差異代謝物之后，再利用靶向代謝組學(xué)進(jìn)行進(jìn)一步系統(tǒng)的確證。近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的糖組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)等也屬于靶向代謝組學(xué)的范疇。與非靶向代謝組學(xué)相比，靶向代謝組學(xué)在分析上更具有針對(duì)性，與非靶向代謝組學(xué)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，是代謝組學(xué)的重要組成部分。

基本流程

1.1 樣本的采集、前處理與分析

靶向代謝組學(xué)與非靶向代謝組學(xué)分析所用的樣本類型相似。但在樣本前處理方面，因靶向代謝組學(xué)更具有針對(duì)性，基于目標(biāo)代謝物或代謝組，在提取方法的選擇上可能與非靶向代謝組學(xué)存在一定的差別。例如，進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)研究是以提取出更多脂質(zhì)為目的，所以選用的溶劑多對(duì)脂質(zhì)具有較好的溶解能力，與一般代謝組學(xué)研究選用的溶劑差別較大，提取方法上也存在較多不同。靶向代謝組學(xué)與非靶向代謝組學(xué)所采用的分析儀器基本相同。

1.2 數(shù)據(jù)處理

靶向代謝組學(xué)只重點(diǎn)研究已知可能具有生物學(xué)效應(yīng)的幾種或幾類代謝物，因此其數(shù)據(jù)處理相比于非靶向代謝組學(xué)更為簡(jiǎn)單方便。其數(shù)據(jù)處理方法和使用的數(shù)據(jù)庫(kù)與非靶向代謝組學(xué)相似，但針對(duì)某類代謝物，如糖類和脂質(zhì)組，通常還有LipidMaps、LipidBank等特定的數(shù)據(jù)庫(kù)。

應(yīng)用實(shí)例^[6][7][8]

1.Marien 等對(duì)正常和肝臟鱗狀細(xì)胞瘤組織樣本進(jìn)行了靶向磷脂的脂質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癌癥組織中長(zhǎng)鏈?；字暮匡@著高于正常組織。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，癌癥組織中長(zhǎng)鏈?；字康脑黾优c?；溠娱L(zhǎng)酶（acyl chain elongases，ELOVLs）有關(guān)。

篩選后發(fā)現(xiàn)，ELOVL6 與癌癥組織中磷脂?；湹难娱L(zhǎng)關(guān)系最為密切。ELOVL6 被抑制后能夠顯著降低鱗狀細(xì)胞瘤細(xì)胞的集落形成能力；同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其被抑制后會(huì)顯著減慢皮下移植瘤的生長(zhǎng)。說(shuō)明ELOVL6 能通過(guò)調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈?；字暮坑绊戺[狀細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展，從而可以作為鱗狀細(xì)胞瘤治療和藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

2.Nomura 等對(duì)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等多株腫瘤細(xì)胞的蛋白組學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一種脂肪分解酶單?；视椭久福╩onoacylglycerol lipase，MAGL）表達(dá)較正常組織和細(xì)胞異常升高，該酶的生物學(xué)功能主要是分解脂肪釋放出游離的脂肪酸，通過(guò)脂肪酸氧化等途徑進(jìn)行能量供應(yīng)。

研究人員進(jìn)一步對(duì)腫瘤細(xì)胞株和癌變組織進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)多種游離脂肪酸異常升高，腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵信號(hào)分子，如溶血磷脂酸（lysobisphosphatidic acids，LPA）和前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）等的表達(dá)也異常升高。

一方面，抑制MAGL 的活性在降低癌變組織與細(xì)胞中游離脂肪酸的同時(shí)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力也受到影響；另一方面，過(guò)表達(dá)MAGL 或通過(guò)高脂飲食大量攝入外源脂肪酸，均會(huì)提高腫瘤的惡性程度和侵襲性。因此，MAGL 活性升高可促進(jìn)癌細(xì)胞更有效率地從中性脂質(zhì)中分解游離的脂肪酸用于能量供給。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和靶向代謝組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)MAGL 可作為抑制癌細(xì)胞能量代謝的有效靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Nicholson JK,Foxall PJ,Spraul M,Farrant RD,Lindon JC(March 1995)."750 MHz 1H and 1H-13C NMR spectroscopy of human blood plasma".Anal.Chem.67(5):793–811.

[2] Bentley R(1999)."Secondary metabolite biosynthesis:the first century".Crit.Rev.Biotechnol.19(1):1–40.

[3] Nordström A,O'Maille G,Qin C,Siuzdak G(May 2006)."Nonlinear data alignment for UPLC-MS and HPLC-MS based metabolomics:quantitative analysis of endogenous and exogenous metabolites in human serum".Anal.Chem.78(10):3289–95.

[4] Crockford DJ,Maher AD,Ahmadi KR,et al.(September 2008)."1H NMR and UPLC-MS(E)statistical heterospectroscopy:characterization of drug metabolites(xenometabolome)in epidemiological studies".Anal.Chem.80(18):6835–44.

[5] Sugimoto,M.,Kawakami,M.,Robert,M.,Soga,T.&Tomita,M.Bioinformatics Tools for Mass Spectroscopy-Based Metabolomic Data Processing and Analysis.Curr Bioinform 7,96–108(2012).

[6] Smith CA,Want EJ,O'Maille G,Abagyan R,Siuzdak G(February 2006)."XCMS:processing mass spectrometry data for metabolite profiling using nonlinear peak alignment,matching,and identification".Anal Chem.78(3):779–87.

[7] Tautenhahn R,Patti GJ,Rinehart D,Siuzdak G(April 2012)."XCMS Online:a web-based platform to process untargeted metabolomic data".Anal Chem.84(11):5035–5039.

[8] Patti GJ,Tautenhahn R,Rinehart D,Cho K,Shriver L,Manchester M,Nikolskiy I,Johnson C,Mahieu N,Siuzdak G(2013)."A View from Above:Cloud Plots to Visualize Global Metabolomic Data".Anal Chem.85(2):798–804.