前言

胃腸道疾病受遺傳、免疫和環(huán)境等多種因素影響，其中不良的飲食和生活習慣是其發(fā)病的主要原因。胃腸道疾病由于持續(xù)時間較長、反復發(fā)作和久治不愈等特點，因此在治療上面存在一定難度。大部分的胃腸道疾病屬于環(huán)境暴露性疾病，生物體通過飲食攝入外源性物質，經轉化和吸收后會影響內源性物質的代謝。代謝組學能夠直接反應飲食和環(huán)境對生物體所產生的影響，通過代謝組學可以揭示生命代謝活動的本質，從疾病產生的具體結果為導向，由果導因研究疾病機理，從而為疾病機理及治療的研究開拓新思路。

諸多的研究表明：胃腸道疾病患者多表現(xiàn)出不同程度的腸道微生物種類和豐度的變化。腸道微生物的失衡會使腸道的通透性增強，從而釋放細菌產物誘發(fā)炎癥的產生，引起宿主代謝紊亂，這一過程主要是由腸道微生物代謝物（如：膽汁酸（BA）、短鏈脂肪酸（SCFA）、氨基酸、脂肪酸等）所介導。

接下來小編就以4篇文獻案例來和大家一起分享腸道微生物代謝物對于宿主胃腸道疾病的影響，以及通過代謝組學的方法如何為胃腸道疾病的研究提供新思路。

案例

案例-1：炎癥性腸?。↖BD）患者的生態(tài)失調與膽汁酸（BA）代謝障礙和腸道炎癥有關

IBD包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D），主要表現(xiàn)是回腸、直腸和結腸的一種慢性和復發(fā)性炎癥。目前病因和發(fā)病機制未完全明確，普遍認為是由環(huán)境、遺傳、感染和免疫等多種因素相互作用所致。研究文獻中多次報道IBD患者體內微生物生態(tài)失調，但其對BA代謝的影響及與腸道炎癥的關系尚未明確。BA由肝臟產生，經腸道微生物修飾后參與體內重要的肝腸循環(huán)，一方面可以促進脂質吸收和膽固醇的代謝，另一方面具有抗菌特性并參與腸粘膜的防御過程。因此BA的正常代謝對維持腸道環(huán)境健康起重要作用。

來自法國巴黎2014年的一篇關于IBD生態(tài)失調與BA代謝的報道稱：IBD患者生態(tài)失調會引起B(yǎng)A代謝障礙，且BA代謝障礙會加重腸道炎癥。通過對IBD患者血清和糞便樣本中微生物及BA的分析，與健康人群相比，發(fā)現(xiàn)IBD患者微生物種類總數(shù)減少，體內存在嚴重的微生物失調，次級BA的比例下降，共軛BA比例升高。結果證明IBD患者體內微生物酶活性降低，腸道微生物不能有效的將初級BA轉化為次級BA，從而引起B(yǎng)A譜的代謝障礙。在小鼠腸上皮細胞模型的研究中發(fā)現(xiàn)，次級BA可顯著降低促炎因子白細胞介素（IL-8）的分泌，從而發(fā)揮抗炎作用。總之，這些結果表明IBD患者腸道微生物的紊亂影響B(tài)A的代謝，BA的代謝障礙會增加腸上皮細胞的炎癥反應。因此，通過對IBD患者體內BA的研究，發(fā)現(xiàn)BA代謝障礙與腸道炎癥密切相關，故調整或恢復BA的代謝水平將為IBD等胃腸道疾病的治療和預防提供新見解。

案例-2：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中的支鏈氨基酸（BCAA）代謝特征

NAFLD是以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的一種慢性肝病。NAFLD被認為是肝臟代謝綜合征，首先以肝臟中脂質的簡單積累引發(fā)脂肪變性；其次脂質的過量積累使肝細胞氧化應激增加，引發(fā)炎癥的產生，導致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH是脂肪變性到肝硬化發(fā)展之間的重要一步，在NAFLD病程I期和II期，氨基酸轉運蛋白的表達發(fā)生改變會增加肝臟毒性，引發(fā)炎癥并進一步惡化。因此與氨基酸和BCAAs相關的轉運蛋白表達的變化在維持肝臟健康方面具有重要作用。

來自美國亞利桑那大學藥理和毒理系2014年一篇關于NAFLD與BCAA的研究稱：通過收集NAFLD不同階段患者的肝組織樣本，從基因、代謝和蛋白三個層面進行分析，解釋了NAFLD不同階段患者中氨基酸及相關轉運蛋白的變化，為疾病的治療提供依據(jù)。研究結果如下：首先從基因層面，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者體內BCAA合成基因顯著下調，BCAA如亮氨酸可通過驅動mTOR信號途徑，發(fā)揮抗炎的作用。其次在代謝層面，通過對氨基酸的分析，發(fā)現(xiàn)BCAAs在NAFLD不同階段的肝組織樣本中發(fā)生顯著變化，NAFLD患者體內氨基酸代謝平衡被打破，因此恢復氨基酸代謝水平在肝病和炎癥的預防中具有重要作用。最后在蛋白層面，發(fā)現(xiàn)NAFLD樣本中BCAA轉運蛋白的表達水平顯著增加，患者體內BCAA的轉運、代謝和分布不僅受BCAA轉運蛋白的影響，而且也受疾病程度的影響?？傊?，NAFLD患者體內氨基酸的代謝水平及其相關的轉運受體蛋白，可作為藥物的作用靶點，為疾病的治療及藥物的開發(fā)找到新的切入點。

案例-3：潰瘍性結腸炎（UC）患者的生態(tài)失調 - 產生丁酸鹽的微生物減少

常見的炎癥性腸?。↖BD）包含UC和克羅恩?。–D），腸道微生物群落多樣性在慢性腸道炎癥中起重要作用。累積的數(shù)據(jù)表明，通過全基因組和免疫芯片研究已確定了160多種與宿主相關的微生物，在CD患者中發(fā)現(xiàn)特定微生物種類的改變引起的生態(tài)失調，但這種現(xiàn)象在UC的研究中尚未發(fā)現(xiàn)。由于腸道微生物產生的SCFA具有免疫調節(jié)和抗炎特性，對UC患者腸道微生物的種類及其與代謝物關系進行分析，對疾病病因的研究具有重要意義。

來自比利時消化道疾病研究中心2014年關于短鏈脂肪酸與UC的報道稱：UC患者的生態(tài)失調與產生丁酸鹽的微生物減少有關。通過采集UC患者的糞便進行微生物群落的分析，發(fā)現(xiàn)隨著疾病程度的增加，F(xiàn). prausnitzii呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢，F(xiàn). prausnitzii具有強烈的抗炎作用，因此這個微生物的缺乏可能引起或加劇腸道炎癥。對短鏈脂肪酸的定性定量分析，發(fā)現(xiàn)UC患者丁酸鹽顯著降低，由于丁酸鹽具有免疫調節(jié)和抗炎作用，因此丁酸鹽的減少，會促進腸道炎癥的產生。同時對丁酸鹽發(fā)揮抗炎作用的機制進行研究，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可以通過抑制HDACs調節(jié)腸巨噬細胞的免疫應答，下調促炎因子（如NO、IL-6和IL-12），發(fā)揮其抗炎的作用。通過對短鏈脂肪酸和微生物的相關性分析，發(fā)現(xiàn)F. prausnitzii 與丁酸鹽濃度具有顯著相關性，在UC患者中F. prausnitzii 減少，丁酸鹽含量降低，二者的相互作用相互影響，使得腸道炎癥持續(xù)產生。因此，在腸病的研究中，以SCFA作為突破口，針對SCFA的變化進行藥物干預或針對微生物群進行靶向免疫激活療法等，探索胃腸道疾病治療的新方法。

案例-4：腸道微生物群依賴性代謝物影響肝臟的炎癥反應

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是常見的慢性肝病，按照病理程度，可分為簡單的脂肪變性、肝內炎癥、肝纖維化、肝硬化等。其發(fā)病率與肥胖和代謝綜合征密切相關。目前關于NAFLD的發(fā)病機制尚不清楚，普遍認為導致NAFLD發(fā)病的原因主要有兩個：其一是脂質在肝臟中積聚激活免疫細胞并產生促炎細胞因子；其二是腸道微生物群的生態(tài)失調。研究表明，芳香烴受體（AhR）是一種配體激活性轉錄蛋白，參與脂質和脂肪酸的代謝過程。AhR表達異常會誘發(fā)脂質的異常代謝，此過程可能與微生物生態(tài)失調有關。

來自美國醫(yī)學研究中心發(fā)表在國際頂級期刊cell上的關于脂肪酸和NAFLD的報道稱：腸道微生物代謝產物I3A（吲哚-3-乙酸甲酯）可以調節(jié)肝細胞和巨噬細胞的炎癥反應，影響NAFLD的發(fā)展進程。首先通過小鼠實驗，發(fā)現(xiàn)腸道微生物代謝物I3A和TA（色胺），同時在高脂飲食的小鼠體內發(fā)現(xiàn)I3A和TA的顯著減少，由于I3A和TA與脂肪的合成和運輸有關，因此高脂飲食的小鼠體內脂質運輸受阻，脂質在肝臟中大量累積，引發(fā)肝臟炎癥的產生。其次對游離脂肪酸和膽汁酸的靶向代謝組學分析，結果發(fā)現(xiàn)HFD小鼠肝臟中存在大量的游離脂肪酸，脂肪在肝臟中積累，膽汁酸代謝異常，最終導致肝臟疾病。最后通過模擬NAFLD的炎癥狀態(tài)下的巨噬細胞，用I3A和TA干擾處理后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞顯著下調與炎癥相關的蛋白的表達，因此證明I3A可通過作用于巨噬細胞，顯著減弱促炎細胞因子的表達和釋放?？傊?，I3A可減弱促炎細胞因子的釋放，以此為切入點，可為NAFLD的發(fā)病機制、NAFLD的預防和治療提供新思路。