背景及概述^[1][2]

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)是半合成的大環(huán)內(nèi) 酯類抗生素螺旋霉素的乙?；苌铩Ｆ浣M分為單乙酰螺旋霉素Ⅱ、單乙酰螺旋霉素Ⅲ、雙乙酰螺旋霉素Ⅱ、雙乙酰螺旋霉素。《中國(guó)藥典》(2005 年版)采 用微生物學(xué)方法測(cè)定其含量，其測(cè)定原理恰好與臨床應(yīng)用的要求一致，更能準(zhǔn)確直觀地反映抗生素的醫(yī)療價(jià)值，且對(duì)供試品的純度要求不高，既適用于精制品，又適用于制劑，方法的靈敏度高，但存在操作步驟煩瑣、測(cè)定時(shí)間長(zhǎng)、準(zhǔn)確度和專屬性不高等缺點(diǎn)。長(zhǎng)期以 來(lái)，試圖尋求理化方法以取代微生物測(cè)定法。

乙酰螺旋霉素系大內(nèi)酯類半合成口服抗生素，主要用于金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膿皮病、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎和中耳炎等疾病的治療。

乙酰螺旋霉素片，適應(yīng)癥為適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。我國(guó)市售產(chǎn)品中不同廠家實(shí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一，各廠家處方、生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致質(zhì)量、療效存在較大差異，尤其表現(xiàn)為溶出度 較低，穩(wěn)定性較差。

用法用量^[3]

片劑：0.1g。

片劑，成人一次0.2g，一日4次，5～ 7日為一療程，必要時(shí)可連續(xù)用藥2個(gè)療程；小兒每日按體重每次50～ 100mg/kg，分4次口服。

藥理作用^[4]

乙酰螺旋霉素為螺旋霉素的乙?；苌铮瑢?6元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。本品對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌具良好抗菌作用。對(duì)李斯特菌屬、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、胎兒彎曲菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、痤瘡丙酸桿菌、消化球菌和消化鏈球菌以及衣原體屬、支原體屬、弓形體、隱孢子蟲等亦具抑制作用。

腸道革蘭陰性桿菌通常耐藥。作用機(jī)制為乙酰螺旋霉素與敏感微生物的核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抑菌作用?？咕饔门c紅霉素相似，但稍弱。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和奈瑟菌有良好抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌也有一定療效。它能有效地抑制變形鏈球菌、粘性放線菌、產(chǎn)黑色素類桿菌及螺旋體。能有效抑制牙周可疑致病菌，有利于控制牙周組織的急性感染。

適應(yīng)癥^[4]

適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

本品耐酸，口服吸收好。吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為抗菌活性更高的螺旋霉素，在組織和血中濃度較高，口服0.2g，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，為1mg/L，齦溝液中的藥物濃度高，較唾液和血液的藥物高7～ 10倍；T_1/2約為4小時(shí)，12小時(shí)經(jīng)尿排出給藥量的6.27%，多次給藥體內(nèi)有蓄積作用。在唾液和骨中儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3～ 4周，釋放緩慢，有利于牙周病的治療。

不良反應(yīng)^[4]

病人對(duì)本品耐受性良好，不良反應(yīng)主要為腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，常發(fā)生于大劑量用藥時(shí)，程度大多輕微，停藥后可自行消失。變態(tài)反應(yīng)極少，主要為藥疹。未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能損害及血、尿常規(guī)異常

注意事項(xiàng)^[4]

1.由于肝膽系統(tǒng)是乙酰螺旋霉素排泄的主要途徑，故嚴(yán)重肝功能不全患者慎用本品。

2.輕度腎功能不全患者不需作劑量調(diào)整，但乙酰螺旋霉素在嚴(yán)重腎功能不全患者中的使用尚缺乏資料，故應(yīng)慎用。

3.如有過敏反應(yīng)，立即停藥。

藥物相互作用^[4]

1.本品不影響氨茶堿等藥物的體內(nèi)代謝。

2.在接受麥角衍生物類藥物的患者中，同時(shí)使用某些大環(huán)內(nèi)酯類曾出現(xiàn)麥角中毒，目前尚無(wú)麥角與乙酰螺旋霉素相互作用的報(bào)道，但理論上仍存在這一可能性，因此乙酰螺旋霉素與麥角不宜同時(shí)服用。

制備 ^[5-6]

方法1：一種簡(jiǎn)化操作程序，縮短反應(yīng)時(shí)間，減少催化劑用量，提高收率，降低成本，且產(chǎn)物為體內(nèi)活性大的乙酰螺旋霉素的生產(chǎn)方法?？梢酝ㄟ^以下技術(shù)手段來(lái)實(shí)現(xiàn)：將螺旋霉素用0.1～1.0%的N，N-二甲氨基吡啶作催化劑，加醋酐，加熱反應(yīng)2～10小時(shí)，反應(yīng)液在堿性條件下，加冰塊，用酯抽提，抽提液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉脫水，在小于-400毫米汞柱壓力下減壓濃縮，再用80%甲醇加熱回流10小時(shí)，反應(yīng)液再經(jīng)小于-400毫米汞柱減壓，蒸除甲醇，用酯溶解，在酸性條件下，加水抽提，水提液加堿析出，pH＝8～10，在50℃條件下，保溫10分鐘，混懸液作固液分離，干燥。

方法2：1）螺旋霉素酰化中間體(B)的合成：于三頸瓶中加入螺旋霉素 (A)10 g，乙酐 30 mL，DMAP 適量。裝好攪拌器、帶無(wú)水氯化干燥管的回流冷凝裝置和溫度計(jì)。先攪拌至物料全溶，于一定溫度下，攪拌反應(yīng) 6 h 左右。冰浴冷卻，然后加適量冰水水解未反應(yīng)的乙酐。將冰解液與定量的 2 mol NaOH 混和，混和過程控制在 5 ℃以下和溶液的 pH值至 8.5 ～ 9.5 間，析出 大量白色結(jié)晶。抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色粉末(B)11.2 g，產(chǎn)率為98 %。

2）乙酰螺旋霉素(C)的合成：于三頸瓶中加入 10 g(B)，80 %的甲醇 25 mL。裝好攪拌器、回流冷凝裝置和溫度計(jì)。攪拌回流 10 h 左右。冷卻至 50 ℃，減壓回收溶劑至物料干漿狀。冰浴下緩慢加入酸性磷酸緩沖液至物料全溶，過濾，濾液用 6 mol NaOH 調(diào) pH 至 8.5 ～ 9.5 間，析出大量白色結(jié)晶，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色粉末(C)9.3 g。產(chǎn)率：97 %。

主要參考資料

[1] CN201710284616.X 乙酰螺旋霉素片的制備方法

[2] 乙酰螺旋霉素含量測(cè)定方法的發(fā)展

[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)

[4] 乙酰螺旋霉素片說(shuō)明書

[5] CN89100033.X 乙酰螺旋霉素的制備方法

[6] 乙酰螺旋霉素合成工藝的研究