背景及概述

作為第四代注射用頭孢菌素類抗生素的鹽酸頭孢唑蘭，能阻礙細菌細胞壁的生成，強效阻斷細胞壁肽葡聚糖的架橋作用，與青霉素結合蛋白有很強的親和力，對β－內酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌活性，廣泛應用于各種感染癥治療。頭孢唑蘭，本品是由日本武田公司最先研究開發(fā)的第四代頭孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市，劑型為注射用粉針劑，規(guī)格為0.5g和1g。頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌亦有較強作用。3－氨基－6－氯噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體，本文簡述其制備工藝。

制備

以馬來酸酐為起始原料，經(jīng)肼解、鹵代、以及微波輔助氨解法合成目標化合物3－氨基－6－氯噠嗪，對各步反應的主要影響因素進行了考察，優(yōu)化了反應條件[1]。3-氨基-6-氯噠嗪合成反應式如下圖：

圖1 3-氨基-6-氯噠嗪的合成路線圖

實驗操作：

馬來酰肼的合成

500mL三口燒瓶中加入72．5mL水合肼(80%)(1．3mol)，滴加入30%鹽酸120mL，加入98g馬來酸酐(1mol)，110℃回流3h。冷卻結晶，抽濾得黃白色固體，冷乙醇洗滌濾餅3～4次，收集得白色固體馬來酰肼100g，收率為91%。m．p．298～300℃。1HNMR(DMSO)6．95(s，2H，CH)，11．4(s，2H，NH)。

3，6－二氯噠嗪的合成

將22g馬來酰肼(0．2mmol)和232．8g五氯化磷(1．12mol)加到三口燒瓶中，加熱至125℃反應4h。減壓蒸除生成的三氯氧磷，冷至室溫，將三口燒瓶內剩余咖啡色粘稠液體倒入冰水中淬滅。滴加28%的氨水調節(jié)pH為8左右。抽濾得褐色固體。濾液以二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸除二氯甲烷，得固體，合并固體。正己烷重結晶，得白色3，6－二氯噠嗪晶體24．4g，收率為82%。m．p．67～69℃。1HNMR(CD3Cl)7．57(s，2H，CH)。

3－氨基－6－氯噠嗪的合成將3g3，6－二氯噠嗪(20mmol)、12mL28%氨水(86．3mmol)加入聚四氟乙烯反應器，密封，微波反應器加熱至120℃，反應30min。冷卻后抽濾，得淺黃色針狀晶體2．3g。3－氨基－6－氯噠嗪的收率為88%。m．p．215～217℃。1HNMR(DMSO)6．6(s，2H，NH2)，6．82(d，1H，C5－H)，7．34(d，1H，C6－H)。

結果與討論

3，6－二氯噠嗪的合成本步反應需要注意溫度的影響，溫度過低不足以推動反應進行，時間過長且反應不充分。而溫度過高則會生成聚合產(chǎn)物，顏色加深，直接影響產(chǎn)物收率。3－氨基－6－氯噠嗪的合成采用微波輻射法，大大促進了反應進行，在縮減反應時間的同時提高了反應效率和產(chǎn)率，微波輻射的能量消耗低，反應均勻。此前大部分文獻采用高壓合成，條件及操作要求嚴格，反應耗時較長。微波輔助合成中，水作為假性有機溶劑，輻射加熱產(chǎn)生水蒸氣，在容器內形成一定的壓力，也實現(xiàn)了高壓反應的目的。

結論

以馬來酸酐為起始原料，經(jīng)肼解、鹵代、氨解合成3－氨基－6－氯噠嗪，對其合成改進體現(xiàn)在以下三方面:(1)采用強酸作為反應原料及溶劑，減少了反應時間，提高了反應收率，改善了產(chǎn)品外觀。(2)3，6－二氯噠嗪的合成可以采取三氯氧磷之外的氯代試劑，提純方法可以采用升華法。(3)微波輔助合成的方法縮短了反應時間，大大提高了反應速度和效率。具有一定的價值和意義

參考文獻

[1]于韜，張珂良，王暉，等． 鹽酸頭孢唑蘭的合成［J］． 中國藥物化學雜志，2006，16(2):91 －92