簡介

2,6-二甲氧基吡啶在核苷和糖類的運輸載體方面、糖類的傳感器及酶的抑制劑等方面也被廣泛應(yīng)用[1]。合成含2,6-二甲氧基吡啶類化合物可以有效的將氮原子固有的優(yōu)異特性保存下來，同時由于其結(jié)構(gòu)中含有吡啶基團，與其它藥物大分子進行偶聯(lián)，有針對性的增強整體藥物分子的活性[2]。因此，尋求高效、簡單、反應(yīng)條件溫和的含2,6-二甲氧基吡啶類化合物的合成方法有著極其重要的作用。

圖1 2,6-二甲氧基吡啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 2,6-二甲氧基吡啶的合成路線[3]。

方法一：在氮氣下向燒瓶中加入Pd2（dba）3（24 mg，0.005當(dāng)量，注0.01當(dāng)量Pd）或Pd（OAc）2（11 mg，0.01當(dāng)量）和Bippyphos（51 mg，0.02當(dāng)量，注2:1配體與Pd摩爾比）的叔戊醇（5.0 mL）?？梢匀芜x地加入0.10mL水以保持均勻反應(yīng)。攪拌深紫色反應(yīng)混合物5-15分鐘后（對于Pd（OAc）2，反應(yīng)混合物為橙色），加入KOH、87-89%的顆粒（478 mg，1.5當(dāng)量）和胺（6.00 mmol，1.2當(dāng)量），然后加入芳基鹵化物（5.00 mmol、1.0當(dāng)量）。所得反應(yīng)混合物變?yōu)槌壬⒓訜嶂?00℃（叔戊醇的回流為100-103℃）。3小時后，反應(yīng)通常完成（通過GC消耗芳基鹵化物）。將反應(yīng)冷卻至室溫，并用MTBE（20mL）（注：對于更多水溶性底物，可能需要2-甲基-THF）和水（10mL）稀釋。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，用硅膠色譜純化得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路線如圖2所示。

方法二：將乙酸鉛（Pd（Oac）2）（0.023mmol，1mol%）、雙吡唑基膦配體（0.047mmol，2mol%）裝入烘箱干燥的壓力管（10mL）中。向反應(yīng)混合物中加入碳酸銫（Cs2CO3）（3.50 mmol，1.5當(dāng)量）、甲苯（2 mL）、2,6-二溴吡啶（2.34 mmol）和甲醇（2mL）。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過夜（24小時）。冷卻反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯（EtOAc）（5 mL）稀釋反應(yīng)混合物。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物。濃縮粗產(chǎn)品。用快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路線如圖2所示。

圖3 2,6-二甲氧基吡啶的合成路線[4]。

將3-碘-2,6-二甲氧基吡啶（0.27 g）、Cu2O（0.10 g，0.10 mmol）、Cs2CO3（0.65 g，2.0 mmol），吲哚（0.23 g）和DMSO（0.5 mL）的混合物在110°C下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫。用AcOEt（10 mL）稀釋混合物。用Celite?過濾混合物。用AcOEt清洗混合物。清除溶劑。通過硅膠色譜純化產(chǎn)物（洗脫液：庚烷：AcOEt:NEt3 78:20:2）。得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

含氮藥物因具有對生物體極強的適用性，作用于機體后，比不含氮的藥物表現(xiàn)出更高的活性，從而使得藥物療效更好，因而受到人們的廣泛追捧。全世界已有近百種含氮藥物在市面上被人們所使用[5-6]。將氮原子或含氮砌塊引入有機分子中，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)會使分子內(nèi)部電子云密度的分布發(fā)生改變，從而影響化合物結(jié)構(gòu)的酸堿性，改變藥物分子活性。其中，2,6-二甲氧基吡啶因其獨特的原子結(jié)構(gòu)，半徑小、電負(fù)性強、不易極化等，在化學(xué)、物理、生物方面表現(xiàn)出特有的性能[7]。此外，氮氟原子的引入能提高2,6-二甲氧基吡啶化合物的脂溶性，加快其在體內(nèi)的吸收和傳輸速度，進而改變其生理作用。二甲氧基吡啶基團中的氫原子可以作為氫鍵的給體參與氫鍵作用，有利于藥物與受體的結(jié)合，從而提高有機分子生理活性[8]。在2011-2016 年，美國 FDA 批準(zhǔn)上市的藥物中含氮醫(yī)藥占比高達百分之二十以上，2,6-二甲氧基吡啶被廣泛應(yīng)用到藥物分子中，如酶抑制劑/激動劑、抗艾滋藥物、抗菌藥和麻醉劑等[9-10]。

參考文獻

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