利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，已有三十多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。最早，利福昔明被作為抗感染性腹瀉藥物來應(yīng)用，從事的是“抗生素”的老本行。而隨著它“益生素（元）”的一面得到認(rèn)識，它的“業(yè)務(wù)范圍”逐漸擴(kuò)大到了肝性腦病、腸易激綜合征、結(jié)腸憩室病、炎癥性腸病等。一種抗生素被廣泛、反復(fù)甚至長期應(yīng)用，自然會引發(fā)一個疑問，不怕耐藥嗎？還真是這樣！             

利福昔明作用機(jī)制概述

利福昔明口服幾乎不被胃腸道吸收，在糞便中保持相當(dāng)高的藥物濃度，且保持著藥物原型，生物利用度＜1%1,2。在旅行者腹瀉患者中，800 mg/d利福昔明治療3天后，糞便中的藥物濃度約達(dá)到8000 μg/g，在治療后6天，仍然維持較高濃度——高于絕大多數(shù)導(dǎo)致旅行者腹瀉的病原體的MIC（最小抑制濃度）3。

身為抗生素的一面——利福昔明的抗菌譜廣，對多種革蘭陽性及革蘭陰性的需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性1,4。其抗菌機(jī)制是與細(xì)菌依賴DNA的RNA聚合酶的β-亞基不可逆地結(jié)合，從而阻斷細(xì)菌RNA的轉(zhuǎn)錄和合成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，以此達(dá)到殺菌作用5,6。

身為“益生素（元）”的一面——作為幾乎不被腸道吸收的抗生素，利福昔明的作用集中在消化道內(nèi)。除殺滅病原菌外，利福昔明還能抑制細(xì)菌毒力（抑制細(xì)菌的黏附、內(nèi)化、易位），下調(diào)炎性反應(yīng)以及正向調(diào)節(jié)腸道微生物群（圖1）7。在某種程度上還可能改變內(nèi)毒素、氨、碳水化合物中間體和長鏈脂肪酸的排泄和/或吸收。

一般情況下說到細(xì)菌耐藥，最直接的后果是抗生素不再能殺滅細(xì)菌，所謂“失效”，但利福昔明的腸道益生作用并不會因此而完全消失。越來越多的數(shù)據(jù)證實(shí)，利福昔明在多種胃腸疾病中通過多種作用機(jī)制發(fā)揮療效。

圖1 抗生素對腸道菌群的作用作用7

利福昔明的耐藥機(jī)制和特點(diǎn)

所謂有壓迫就有反抗。細(xì)菌耐藥，本質(zhì)上就是細(xì)菌在抗生素的“壓迫”（選擇壓力）下發(fā)生基因突變，通過多種生化機(jī)制抵御抗生素的抑制或殺菌作用?？芍^有抗生素，就會有耐藥細(xì)菌，利福昔明其實(shí)并不例外。細(xì)菌對利福昔明耐藥的主要機(jī)制是藥物靶點(diǎn)（即DNA依賴性RNA聚合酶）的編碼基因rpoB上四個高度保守的位點(diǎn)發(fā)生了一步改變。

細(xì)菌的耐藥性可由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性可迅速在細(xì)菌種屬內(nèi)和種屬間廣泛傳播，導(dǎo)致不同細(xì)菌對同一藥物產(chǎn)生耐藥性。而利福昔明的耐藥屬于染色體突變，為垂直傳播，幾乎不會在腸道微生物間傳遞8。結(jié)果就是，在停藥幾周內(nèi)，幾乎所有的耐藥細(xì)菌都會消失9。

耐藥率低，對療效的影響小

如果瀏覽相關(guān)文獻(xiàn)，有關(guān)利福昔明耐藥的常見描述是“低耐藥”。在利福昔明對比安慰劑預(yù)防性治療旅游者腹瀉的隨機(jī)研究中，利福昔明200 mg治療14天，并沒有篩選出耐藥株，大腸菌群的MIC50和MIC90值的變化與安慰劑組相似10。另一項(xiàng)安慰劑對照的旅游者腹瀉研究的亞組分析觀察到了類似的結(jié)果，利福昔明治療組和安慰劑組的耐藥大腸菌群并未增加，腸球菌對藥物的易感性在治療后和治療前是相似的10。

有學(xué)者使用利福昔明長療程（＞24個月）治療腸易激綜合征，既沒有看到包括梭狀芽胞桿菌在內(nèi)的感染率的增加，也沒有抗生素耐藥或死亡的報道11,12。

回顧性分析研究顯示，70例腸易激綜合征患者口服利福昔明治療后，癥狀緩解，其中49例患者在連續(xù)3、5年內(nèi)反復(fù)接受過利福昔明的再次治療，結(jié)果表明利福昔明再次治療IBS的療效與初次治療的療效是相似的13。

一項(xiàng)III期、標(biāo)簽開放研究納入了有過肝性腦病發(fā)作的患者，給予利福昔明（550 mg，每日2次）維持治療（n=392），結(jié)果顯示長期（≥24個月）使用利福昔明治療能繼續(xù)降低肝性腦病相關(guān)住院率和全因住院率，不增加不良事件率。包括艱難芽孢桿菌在內(nèi)的感染率或細(xì)菌耐藥率均未增加14。

一樣的耐藥，不一樣的效果

利福昔明能在保持腸道微生物群整體組成穩(wěn)定的同時，增加腸道有益菌的豐度。這種特殊的效果目前僅見于利福昔明，它的本質(zhì)可能與抗生素耐藥有關(guān)7。

暴露于利福昔明后，雙歧桿菌、乳酸菌、擬桿菌、梭菌等可產(chǎn)生耐藥，從而在利福昔明濃度高于1024 mg/L時也能生長16,17。如Brigidi等在潰瘍性結(jié)腸炎患者中的研究發(fā)現(xiàn)，口服利福昔明1 800 mg/d，連續(xù)治療10 d，超過3個治療周期后，雙歧桿菌增加并伴隨MIC從16 μg/mL升高到40 μg/mL（耐藥）14。另外有研究證實(shí)，在暴露于利福昔明后的嬰兒雙歧桿菌的編碼RNA聚合酶β亞基的rpoB基因上的核心區(qū)域發(fā)生了錯義突變，提示對利福昔明耐藥18,19。

雙歧桿菌、乳酸菌，大家對它們一定不陌生，它們不都是大名鼎鼎的有益細(xì)菌嗎？這些有益細(xì)菌的含量減少，正是多種情況下腸道菌群紊亂的重要表現(xiàn)之一。有益菌獲得了針對利福昔明的耐藥性，這么看來，對于宿主是件好事兒！

利福昔明能殺滅多種腸道病原體，能有效治療旅游者腹瀉，但對結(jié)腸菌群的整體組成影響不大，也很少篩選出耐藥株，這個看似矛盾的作用，可能與利福昔明在腸道中的溶解性有關(guān)。利福昔明在膽酸中的溶解度比水高70~120倍20。相對于結(jié)腸的水性環(huán)境，利福昔明在小腸中的生物利用度會更高，有更廣泛的抑菌作用，而在結(jié)腸，它對MIC較低的細(xì)菌（如艱難芽孢桿菌）的活性更強(qiáng)1。但這同時也再一次佐證，利福昔明的作用不僅僅是直接的殺菌活性。

總結(jié)

現(xiàn)已認(rèn)識到腸道微生態(tài)失衡與多種胃腸道疾病和胃腸道外疾病，包括肝性腦病、糖尿病、脂肪肝等有關(guān)。糾正腸道微生態(tài)失調(diào)的治療嘗試在多個疾病領(lǐng)域都已經(jīng)開展。利福昔明作為非一般的腸道特異性抗生素，表現(xiàn)出益生元的特質(zhì)，已在多種疾病中發(fā)揮治療作用。并且其耐藥風(fēng)險低，系統(tǒng)毒性和不良反應(yīng)少，幾乎不和其他藥物產(chǎn)生相互作用，有很好的安全性，也能滿足很多疾病長期、多次用藥的治療要求。

參考文獻(xiàn)：

[1]DUPONTH LAliment Pharmacol Ther,2016,43 Suppl 1: 3-10.

[2]岑泳欣,王立生. 醫(yī)學(xué)綜述 2017,23(4): 747

[3]Jiang ZD, Ke S, Palazzini E, Riopel L, DuPont HL. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2205–6.

[4]DuPont HL, Jiang ZD. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1009–11..

[5]Scarpignato C,Pelosin I. Chemotherapy,2005, 51 Suppl 1: 36-66.

[6]Gillis JC,Brogden RN. Rifaximin. Drugs,1995,49( 3) : 467-484.

[7]Ponziani FR et al. World J Gastroenterol 2017 July 7; 23(25): 4491-4499

[8]Scarpignato C, Pelosini I. Chemotherapy 2005; 51 Suppl 1: 36-66

[9]De Leo C, Eftimiadi C, Schito GC. Drugs Exp Clin Res 1986; 12: 979-981

[10]DuPont HL, Jiang ZD, Okhuysen PC, et al. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl. 8): S571–6.

[11]Schoenfeld P,Pimentel M,Chang L,et al. Aliment Pharmacol Ther,2014,39( 10) : 1161-1168.

[12]Mullen KD,Sanyal AJ,Bass NM,et al. Clin Gastroenterol Hepatol,2014, 12( 8) : 1390-1397. e2.

[13]Weinstock LB.Dig Dis Sci,2011, 56( 11) : 3389-3390.

[14]Mullen K, Sanyal AJ, Bass NM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1390-1397

[15]Brigidi P, Swennen E, Rizzello F, et al.J Chemother 2002; 14: 290-295

[16]Finegold SM, Molitoris D, V?is?nen ML. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 281-286

[17]Gillis JC, Brogden RN. Rifaximin. Drugs 1995; 49: 467-484

[18]Vitali B, Turroni S, Serina S, Sosio M, Vannini L, Candela M, Guerzoni ME, Brigidi P. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 555-560

[19]Vitali B, Turroni S, Dal Piaz F, Candela M, Wasinger V, Brigidi P. Res Microbiol 2007; 158: 355-362

[20]Darkoh C, Lichtenberger LM, Ajami N, Dial EJ, Jiang ZD, DuPont HL. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 3618–24.