基本描述
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸呈白色固體，CAS號是162537-11-3，分子式是C8H15NO4，分子量是189.21，熔點是1090 °C [1]，沸點是320.9±25.0 °C(Predicted)，密度是1.126±0.06g/cm3(Predicted)，酸度系數(shù)(pKa)為4.46±0.10(Predicted)，以及折射率是1.460 [2]。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸溶于乙酸乙酯和甲醇，需要在密閉干燥下保存。
圖1 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的結(jié)構(gòu)
制備方法
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸制備各的關(guān)鍵在于得到手性純的L-叔亮氨酸。L-叔亮氨酸的制備方法可分為兩種:拆分法和不對稱合成法[3]?；瘜W(xué)拆分法所使用的拆分劑有二苯甲酞酒石酸、奎寧或奎寧定等。生物酶因其高選擇性，也可以用來拆分，但只能得到L型的叔亮氨酸。所述的方法存在一個共同的缺點就是要先制備外消旋的叔亮氨酸，將其衍生化以后，再用相應(yīng)的拆分劑或者酶來拆分，價格比較昂貴，往往純度不高，而且逍過拆分方法制備的單一構(gòu)型的收率往往小于50%[4]。手性不對稱合成法是比較直接的有目的地合成手性目標(biāo)化合物，叔亮氨酸屬于a-氨基酸的一種，對于a-氨基酸來說，經(jīng)典的化學(xué)合成方法就是Strecker反應(yīng)。通過氰基對亞胺的不對稱加成來構(gòu)筑產(chǎn)物的立體化學(xué)，然后經(jīng)過水解等反應(yīng)制備a-氨基酸。在反應(yīng)的過程中，加入配體或Lewis酸，可以獲得較高的選擇性[5]。但是Slrecker反應(yīng)的缺點是不易實現(xiàn)大量生產(chǎn)制備，而且氰基的毒性也比較大，對環(huán)境的污染比較嚴重[6]。生物酶法轉(zhuǎn)化制備手性氨基酸化合物，不但反應(yīng)條件溫和，收率和光學(xué)純度都很高，而且可以避免化學(xué)合成法引起的污染問題，具有很大的應(yīng)用潛力和廣闊的發(fā)展前景。
圖2 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的合成路線[7, 8]
（1）(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸23.5 ml氯甲酸甲酯加入到2(S)-氨基-3,3-二甲基丁酸20 g的溶液中，加入252 ml 2N氫氧化鈉水溶液和80 ml二氧環(huán)的混合物，反應(yīng)時間為20分鐘，反應(yīng)溶液在60°C下加熱14小時。將其冷卻至室溫，然后用二氯甲烷洗滌2次。水相用4N鹽酸酸化至pH 2，乙酸乙酯萃取三次。將有機提取物進行組合、干燥(Na2SO4)、蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)物開始凝固。固體經(jīng)正己烷消化得到白色粉末的(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸。熔點：106-108°C。
（2）將Na2CO3 (276 mg, 2.6 mmol)加入NaOH (5 mL 1.00 M溶液，5 mmol)和l -叔亮氨酸(656 mg, 5 mmol)的aq溶液中，用冰水浴冷卻得到的溶液。向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(0.42 mL, 5.4 mmol)，除去冷卻槽，室溫攪拌3.25 h。反應(yīng)混合物用乙醚(3x9 mL)洗滌，水相用冰水浴冷卻，用conc HCl酸化至pH值為1-2，用CH2Cl2 (3x9 mL)提取。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到油狀液體。然后油與甲苯(3x9 mL)共沸，最后在高真空下干燥。得到白色固體(670 mg, 71%)。(CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 9.57 (br s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
（3）在0 °C的D-苯甘氨酸(10.0 g, 66.1 mmol)和NaOH (21.2 g, 265 mmol)的水溶液(60 mL)溶液中，逐滴加入氯甲酸甲酯(10.2 mL, 133 mmol)，持續(xù)20分鐘。將得到的反應(yīng)在0°C下攪拌1小時，然后用濃鹽酸(25 mL, 300 mmol)酸化。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)提取酸性溶液，組合有機物在MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮，提供化合物，無需進一步純化直接得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
（4）在L-丙氨酸 (8 g, 168 mmol)的1N NaOH (168 mL)溶液中加入Na2CO3 (8.9 g, 84 mmol)。將溶液冷卻至0°C，逐滴加入氯甲酸甲酯(20.5 mL, 172 mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時。溶液用Et2O洗滌，用1N HCl酸化至pH約為1。水層用DCM提取，有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮得到目標(biāo)中間體N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
用途
艾滋病用藥Atazanavir (ATV)的中間體[9]
參考文獻
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