背景及概述

比卡魯胺(Bicalutamide)，化學(xué)名稱為N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺。是英國AsrtaZenenca公司開發(fā)研制的一種非甾體類抗雄激素藥，1995年在英國首次上市，應(yīng)用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的預(yù)防和治療，具有良好的耐受性，服用后無任何的甾體活性效應(yīng)，沒有明顯血管和代謝方面的副作用，因而受到人們的廣泛關(guān)注。4-氯-2-三氟甲基苯腈(1)是合成比卡魯胺的重要中間體。此外，因其具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，在醫(yī)藥化工中間體的制備種廣泛應(yīng)用。4-氯-2-三氟甲基苯甲腈英文名稱：4-Chloro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile，CAS號：320-41-2，分子式：C8H3ClF3N，分子量：205.564。

制備

4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法較多，主要有：1)以3-三氟甲基乙酸苯胺為原料，經(jīng)過溴代、水解脫保護(hù)基、氰化反應(yīng)得到4-氯-2-三氟甲基苯腈：2)以鄰三氟甲基溴苯為原料，經(jīng)過硝化、還原、氰化反應(yīng)得到4-氯-2-三氟甲基苯腈：3)以2-三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)過溴代、重氮化、氰化反應(yīng)、氨解4步反應(yīng)制得4-氯-2-三氟甲基苯腈。以上3種方法的缺點(diǎn)在于都使用劇毒品氰化亞銅，操作較危險(xiǎn)，產(chǎn)生大量廢水，影響環(huán)境。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文以3-三氟甲基氯苯為原料的合成工藝，此路線利用了溴化試劑、格式試劑、甲?；噭┑?，避免了使用鐵粉和氰化亞銅，操作更安全環(huán)保[1]。該路線原料易得、條件溫和、操作簡單、收率高、環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

4-氯-2-三氟甲基溴苯(2)的合成

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的250mL三口瓶中加入309(0．183 mol)4-氯-2-三氟甲苯、19 mL(0．28mL)濃硫酸，冰浴下滴入21 mL(0．366 mol)冰乙酸，升溫至50℃，將36．69(0．128 mol)二溴海因在0．5 h內(nèi)分批加入到三口瓶中，反應(yīng)6 h。冷卻后，將反應(yīng)液倒入200 g碎冰中，加入65 mL飽和亞硫酸鈉，攪拌10 min，分液，二氯甲烷萃取3次．有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸出二氯甲烷，所得粗產(chǎn)品進(jìn)行減壓蒸餾．收集73～76℃餾分，得35．9 g(0．148 mol)無色液體，收率81％。

4-氯-2-三氟甲基苯甲醛(3)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和磁子的干燥三口瓶中加入3．85 g(0．160 mol)鎂粉、0．08 g(0．005 mmol)碘、15 mL新蒸餾的四氫呋喃。將30 g(0．123 mol)4-氯-2-三氟甲基溴苯溶于35 mL新蒸餾的四氫呋喃中。用恒壓滴液漏斗滴入到三口瓶中約10 mL。3～5 min后，反應(yīng)液黃褐色褪去，溫度上升，反應(yīng)引發(fā)，冰浴冷卻，滴入剩余的4-氯-2-三氟甲基溴苯溶液。滴畢，室溫反應(yīng)2h．得到格式試劑。

格氏試劑用冰水冷卻至15℃，滴入13．47 g(0．185 mol)Ⅳ，Ⅳ-二甲基甲酰胺，室溫反應(yīng)2 h后，加入55 mL 6 mol／L的鹽酸，反應(yīng)0．5 h時(shí)，二氯甲烷萃取．無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，得到22．23 g(0．116 mol)棕色液體，收率94．1％。

4-氯-2-三氟甲基苯腈(4)的合成

在三口瓶中加入19．2 g(0．1 mol)4-氯-2-三氟甲基苯甲醛、9．9 g(0．12 mol)乙酸鈉、50 mL水和50mL二氯甲烷，攪拌下，加入8．4 g(0．12mol)鹽酸羥胺．室溫反應(yīng)12 h，加入飽和碳酸氫鈉至pH=7～8，二氯甲烷提取3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，滴入14．5mL(02mol)二氯亞砜，回流12h，冷卻，加入70mL水，二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，粗產(chǎn)品用石油醚(b．p．30℃)重結(jié)晶，得到14．18 g(0．75 mol)棕色固體，收率75％。

結(jié)果與討論

酸的用量對溴化反應(yīng)的影響

溴化反應(yīng)常用溴素或溴化氫作為溴源。并較大過量，增加成本，污染環(huán)境，個(gè)別反應(yīng)還需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。另外，溴素和溴化氫不易保存、有劇毒、腐蝕性大、不適合工業(yè)生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)選擇二溴海因作溴源，以濃硫酸為溶劑，冰乙酸為催化劑，在4-氯-2-三氟甲苯0.01 mol、二溴海因0．007 mol、50℃條件下反應(yīng)6 h，考察不同投料比對溴化反應(yīng)收率的影響．當(dāng)冰乙酸用量一定時(shí)。隨著濃硫酸用量的增加收率升高，當(dāng)凡(濃硫酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=1．53：1時(shí)，收率趨于平穩(wěn)，說明已達(dá)到二溴海因在濃硫酸中的溶解度。比較實(shí)驗(yàn)1、2、5、7。當(dāng)濃硫酸用量一定時(shí)，隨著冰乙酸用量的增加收率升高，當(dāng)n(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=2：1時(shí)，收率達(dá)到最高，繼續(xù)增加冰乙酸的用量對收率無影響。這是由于冰乙酸促進(jìn)二溴海因釋放溴離子并提供質(zhì)子，當(dāng)n(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=2：l時(shí)，二溴海因的溴離子全部參與反應(yīng)。由此可見，當(dāng)凡(濃硫酸)：凡(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=1．53：2：1時(shí)，溴化反應(yīng)的收率較高。

結(jié)論

以4-氯-2-三氟甲苯為原料．經(jīng)溴化反應(yīng)、格式反應(yīng)、氰化反應(yīng)得4-氯-2-三氟甲基苯腈，反應(yīng)總收率為49．2％。改進(jìn)后的方法避免了使用氰化亞銅，具有收率高、操作簡單及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] WO2006/44454 A1, 2006 ;