背景[1][2]
Trametinib(MEK抑制劑)（商品名Mekinist）是一種抗癌藥物。它是一種具有抗癌活性的MEK抑制劑藥物。Trametinib可以抑制MEK1和MEK2。在III期臨床試驗中，Trametinib對攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤具有良好的結(jié)果。在該突變中，BRAF蛋白質(zhì)中600位的氨基酸纈氨酸（V）已經(jīng)被谷氨酸（E）取代，使得突變體BRAF蛋白質(zhì)具有組成型活性。
Trametinib的中文化學名稱：N-[3-[3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氫-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1（2H）-基]苯基]乙酰胺，分子式：C26H23FIN5O4;分子量：615.39；2013年5月，美國食品和藥物管理局批準trametinib作為單劑治療V600E突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，對單藥托美替尼的耐藥性通常在6至7個月內(nèi)發(fā)生。
為了克服這個問題，將trametinib與BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合使用。作為這項研究的結(jié)果，2014年1月8日，F(xiàn)DA批準了dabrafenib和trametinib聯(lián)合治療BRAF V600E/K突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。2018年5月1日，F(xiàn)DA批準聯(lián)合使用dabrafenib/trametinib作為輔助治療根據(jù)COMBI-AD3期研究結(jié)果，手術(shù)切除后BRAF V600E突變的III期黑色素瘤，使其成為首個口服化療方案，可預防淋巴結(jié)陽性，BRAF突變黑色素瘤的癌癥復發(fā)。
MEK抑制劑是化學或藥物抑制的促分裂原活化蛋白激酶激酶酶MEK1和/或MEK2。它們可用于影響MAPK / ERK途徑，其在一些癌癥中通常過度活躍。因此，MEK抑制劑具有治療某些癌癥的潛力，別是BRAF突變的黑色素瘤和KRAS/ BRAF突變的結(jié)腸直腸癌。
臨床應用[3][4]
Trametinib可與達拉菲尼聯(lián)用于治療BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。原理絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路可以從有活性的細胞外感受器向細胞內(nèi)感受器傳遞信號。RAF－MEK－ERK通路是其中最明確的通路之一，其在導致瘤形成的毒性中是一個關(guān)鍵的驅(qū)動器。在一般情況下，原癌基因產(chǎn)物（Ras）的活化誘發(fā)了薄膜的局部化和RAF的二聚作用。
目前已確定RAF有3個亞型：ARAF，BRAF和CRAF。這3個RAF家族成員可磷酸化MAPK/ERK激酶（MEK），其中BRAF可能是黑色素瘤最危險的催化劑。MEK1/2雙特異性蛋白激酶是唯一已知的BRAF酶作用物。MEK突變在癌癥中少見，但MEK的活動顯現(xiàn)了BRAF信號突變的危險。激活的MEK能夠磷酸化為下游的主要目標ERK。
ERK是細胞生長和增殖關(guān)鍵的調(diào)節(jié)器。該MAPK通路可表述為Ras－RAF－MEK－ERK。黑色素瘤BRAF V600E突變可導致BRAF通路激活，包括MEK 1和MEK2。臨床前數(shù)據(jù)顯示BRAF改變的細胞對MEK抑制劑特別敏感。
Trametinib是一種絲裂原活化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（MEK 1/2）可逆性抑制劑，主要通過對MEK蛋白（胞外信號相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)器）的作用，影響MAPK通路，抑制細胞增殖。因此，Trametinib在體內(nèi)、體外均可抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞的生長。
參考文獻
1. "Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations".367(18).New England Journal of Medicine.November 1,2012:1694–703.doi:10.1056/NEJMoa1210093.PMC3549295.PMID23020132.
2. Dabrafenib/Trametinib Combination Approved for Advanced Melanoma".OncLive.January 9,2014.FDA Approves Adjuvant Combo for BRAF+Melanoma".www.medscape.com.WebMD LLC.Retrieved 2 May 2018.
3. 黑色素瘤治療新藥——Mekinist[J].黃振忠.藥學研究.2013(08)
4. MEK1/2抑制劑曲美替尼的藥理作用與臨床評價[J].鄭宇靜,封宇飛.中國新藥雜志.2014(15)