背景及概述^[1][2][7]

瑞巴派特（Rebamipide），化學名稱為2-（4-氯甲酰胺基）-3-[2(lH)-喹諾酮-4-基]丙酸，是一種新型的治療胃潰瘍類藥物，有預防潰瘍發(fā)生和促進潰瘍愈合的作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，可清除氧自由基，促進消化性潰瘍的愈合及炎癥的改善。該藥通過刺激胃粘膜中PGE2的生物合成以及通過促進內皮細胞的增殖而發(fā)揮胃保護功能。特別是，該藥因能防止細菌粘附到胃粘膜細胞并滲入其中而開處方給患有幽門螺桿菌（Helicobacter pyroli）引起的胃炎的患者。

藥理作用^[1][7]

1．對實驗性胃潰瘍的抑制作用及促進治愈的作用

瑞巴派特可抑制大白鼠的水浸刺激潰瘍、阿司匹林潰瘍、吲哚美辛潰瘍、組胺潰瘍、血清基潰瘍、幽門結扎潰瘍及與活性氧有關的缺血-再灌注、血小板活化因子(FAF)、二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、應激反應、吲哚美辛等引起的胃粘膜損傷，還可以促進大白鼠醋酸潰瘍的治愈，并抑制潰瘍形成后第120-140天的復發(fā)。

2．對實驗性胃炎的抑制作用及促進治愈的作用

不僅抑制?；悄懰嵴T發(fā)的大白鼠實驗性胃炎的發(fā)生，而且具有促進治愈的效果。

3.增加胃粘膜前列腺素的作用

使大白鼠胃粘膜內前列腺素E2含量增加，并使胃液中前列腺素E2、前列腺素I2增加，同時也使前列腺素E2的代謝產物15-酮基-13，14-二氫(化)前列腺素E2增加。可使健康成年男子的胃粘膜中前列腺素E2含量增加，并顯示它對乙醇負荷引起的胃粘膜損傷有抑制作用。

4．保護胃粘膜的作用

可抑制乙醇、強酸及強堿導致大白鼠的胃粘膜損傷，還可以抑制阿司匹林及?；悄懰釋彝锰プ械奈刚衬ど掀ぜ毎膿p傷，抑制阿司匹林、乙醇、鹽酸-乙醇負荷對健康成年男子的胃粘膜損傷。

5. 增加胃粘液量的作用

可提高大白鼠粘液高分子糖蛋白的生物合成酶活性，使胃粘膜表層粘液量及可溶性粘液量增加。可溶性粘液增加作用與內源性前列腺素無關。

6．增加胃粘膜血流量的作用

使大白鼠粘膜血流量增加，可改善失血造成的血液循環(huán)障礙。

7．對胃粘膜屏障的作用

對大白鼠的胃粘膜電位差幾乎不顯示作用，但它可以抑制乙醇引起的胃粘膜電位差低下。

合成路線^[1][2][3]

合成路徑1：

以氨基酸鹽為原料，經(jīng)堿化后與對氯苯甲酰氯反應，抽濾，酸化，結晶后得瑞巴派特純品。具體步驟如下：在500m燒杯中將14g原料氨基酸鹽，2-氨基-3-（1.2-二氫-2-氧代-4-喹啉基）丙酸鹽酸鹽加入到250mL純化水中，加入氫氧化鈉5g，將溫度加至55℃，加入活性炭lg，攪拌溶解后過濾，取過濾液，降溫至0℃，滴加4-氯苯甲酰氯與丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液，其中含4-氯苯甲酰氯9.6g的混合液，攪拌滴加反應2小時，反應結束后靜置2小時，抽濾得過渡體，將過渡體溶解在200mL純化水中，溫度控制在20℃，滴加酸至pH為2，停止滴加后繼續(xù)攪拌2小時，抽濾得濾餅狀固體，用70℃純化水和乙醇反復沖洗至pH為7，烘干后得13.2g白色品體粉末，即為成品瑞巴派特，得率94.3%，經(jīng)高效液相色譜法（hplc）檢測瑞巴派特含量為99.7%。該路徑的合成過程如下圖所示。

合成路徑2：

以4-溴甲基-2（1H）-喹啉酮（化合物2）和乙酰氨基丙二酸二乙酯（化合物3）為起始原料，在NaOH溶液中反應，得到化合物4，再經(jīng)Krapcho脫羧反應，得化合物5和6的混合物，酸化得到化合物7，與對氯苯甲酰氯（化合物8）反應生成瑞巴派特（化合物1）。其合成路徑如下圖所示。具體生產工藝是：向50L反應器中依次加入5.0kg（23.0mol）乙酰氨基丙二酸二乙酯（化合物3）和15L DMSO，隨后加入5.0kg（21.0mol）4-溴甲基-2（1H）-喹啉酮（化合物2），逐滴滴入NaOH溶液，20℃~30℃反應完全后，將體系升溫至130℃~140℃并保持7h，緩慢降至60℃并依次加入水和濃鹽酸（12.5L），再次將反應體系溫度升至80℃~90℃，攪拌2h，反應完全后冷卻至室溫，攪拌1h，過濾，用HCl和水洗滌固體。向反應器中加入NaOH溶液（73.5mol）和化合物7，20~30℃反應，待反應完全后冷卻至5~10℃，緩慢加入25.2mol對氯苯甲酰氯（化合物8），反應完全后用HCl調節(jié)pH至1.0~3.0，過濾，洗滌，真空干燥，純化，得純凈的瑞巴派特（化合物1）。該反應產率約88%。

合成路徑3：

以氨基丙二酸二乙酯和對氯苯甲酰氯為起始原料，具體步驟是：（1）將10g氨基丙二酸二乙酯與10g三乙胺加入到200m1三氯甲烷中，在室溫下攪拌30min，然后冷卻到5℃，向反應液中滴加8.2g 4-氯苯甲酰氯，滴加完畢后，在室溫下反應2h，點板確定反應結束后，用200mL水、40mL 5%碳酸鈉溶液來洗滌反應液，分層，減壓濃縮，有機溶劑，得到產品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯13.4g；（2）將0.96g鈉加入200m1無水乙醇中，加熱攪拌直到鈉完全溶解在乙醇中，冷卻到室溫備用；然后將4-氯萃甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇鈉溶液中，在室溫條件下攪拌1.5h，再向反應液中滴加9.8g 4-溴甲基喹喏酮，在室溫的條件攪拌到原料點的消失，反應結束后減壓濃縮乙醇，得到粗品2-（4-氯苯甲酰氨基）-2乙氧基甲酰-3-[2（1H）-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，將粗品置于二氯甲烷和水的混合溶劑中重結晶，得純化產物 1.6g；（3）將適量的氫氧化鈉溶于一定量的水中，攪拌至氫氧化鈉完全溶解得5%氫氧化鈉溶液，然后向其中加入氫氧化鈉溶液2倍體積的乙醇的混合液，再將10g步驟（2）中制得的2-（4-氯苯甲酰氨基）-2乙氧基甲酰-3-[2（1H）-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中加熱回流水解，直到原料消失，濃縮乙醇，濃縮液加入到IN鹽酸中，攪拌，靜置，過濾，得到粗品2-（4-氯苯甲酰氨基）-3-[2（1H）-喹諾酮-4-基]丙酸，再用二甲基甲酰胺與水的混合溶劑進行重結晶，得到提純產物瑞巴派特7.15g。反應路線如下圖所示。

藥代動力學^[7]

健康成年男子空腹服用瑞巴派特片0.6g后，血藥達峰時間為1.95±0.73小時，血藥峰濃度為510.8±152.0 ng/ml，消除半衰期為1.75±0.63 h。連續(xù)給藥未發(fā)現(xiàn)蓄積性。給藥量的10%以原形隨尿液排除，代謝最終產物是8位羥基代產物，但其量很少，只相當于給藥量的0.03%。在體外瑞巴派特的血藥濃度為0.05~5μg/ml時，與血漿蛋白的結合率為98.4%~98.6%。

臨床評價^[4][5][6]

1. 治療胃潰瘍。100例伴幽門螺桿菌（Hp）感染的胃潰瘍病人隨機分為兩組，每組50例。治療組給予瑞巴派特0.1g，1日3次+奧美拉唑20mg，1日2次+阿莫西林1.0g，1日2次+甲硝唑0.4g，1日2次，2周后只用瑞巴派特、奧美拉唑治療6周；對照組給予奧美拉唑20mg，1日2次+阿莫西林1.0g，1日2次+甲硝唑0.4g，1日2次，2周后只用奧美拉唑治療6周。治療結束后復查胃鏡。治療后兩組臨床癥狀均有顯著改善（P<0.05），治療組總有效率92.0%，明顯優(yōu)于對照組的74.0%。

2. 瑞巴派特灌腸聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結腸炎。80例UC患者隨機分為兩組，每組40例，觀察組（1）常規(guī)治療：靜脈補液糾正水電解質紊亂，輕度UC者給予口服美沙拉嗪，2g/d，4次/d。中度者口服美沙拉嗪，用法同輕度者，口服潑尼松，0.75mg/（kg·d），1次/d。（2）灌腸：將瑞巴派特3片溶于100mL溫生理鹽水中，排空大便，患者取側臥位，將肛管內涂以液體石蠟油，排盡管內空氣，緩慢插入肛門25~30cm，行保留灌腸，每次至少保留6h，1次/d。（3）皮下注射低分子肝素，2000IU/次，1次/d。常規(guī)治療、瑞巴派特灌腸及低分子肝素均連續(xù)干預治療4w；對照組僅給予常規(guī)治療。觀察組總有效率95.00%，顯著高于對照組的75.00%，治療1w和治療結束隔日，觀察組高切變率全血粘度、低切變率全血粘度及D-二聚體均顯著低于對照組和治療前。

3. 瑞巴派特聯(lián)合莫沙比利治療慢性萎縮性胃炎。對照組患者采用莫沙比利進行治療，口服方式給藥5mg/次，3次/d，飯前或飯后服用；觀察組患者在對照組基礎上增加使用瑞巴派特片進行治療，口服方式給藥，0.1g/次，3次/d，早、晚及睡前口服。采用莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療的觀察組治療總有效率及幽門螺桿菌清除率分別為86.79%和79.25%，優(yōu)于采用莫沙比利治療的對照組的73.47%和65.31%，說明莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎具有更好的療效。

適應癥^[7]

（1）急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病變(糜爛、出血、充血、水腫)的改善。
（2）胃潰瘍

規(guī)格^[7]

膠囊：0.1g

用法用量^[7]

（1）急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病變(靡爛、出血、充血、水腫)的改善：通常成人一次0.1g（1粒），一天3次，口服。

（2）胃潰瘍：通常成人一次0.1g(1粒)，一天3次，早、晚及睡前口服。

不良反應^[7]

在10047例中有54例(0.54%)，發(fā)生了包括臨床檢驗值異常在內的不良反應。其中65歲以上的老年患者3035例中有18例(0．59%)出現(xiàn)了不良反應。在不良反應的種類，發(fā)生率方面未顯示老年人與非老年人間的差異。

(1)嚴重不良反應

a. 休克、過敏癥狀(發(fā)生率不明)：服用瑞巴派特可能會出現(xiàn)過敏性休克反應，這時應仔細觀察，如有異常情況，應停止給藥，采取適當措施。b. 白細胞減少(0.1%以下)、血小板減少(發(fā)生率不明)：服用瑞巴派特有時出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少，應仔細進行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時，應中止給藥，做適當處理。c. 肝功能障礙(0.1%以下)、黃疸(發(fā)生率不明)：有時出現(xiàn)伴隨丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氮基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、Y-三磷酸鳥苷(Y-GTP)升高等肝功能障礙、黃疸，應仔細進行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時，應中止給藥，做適當處理。

(2)一般不良反應

包括皮疹、瘙癢感、便秘等，見下表。

藥物相互作用^[7]

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注意事項^[7]

服藥期間若出現(xiàn)搔癢、皮疹或濕疹等過敏反應，應立即停藥

禁忌^[7]

對瑞巴派特膠囊成分有既往過敏史的患者禁止服用

孕婦及哺乳期婦女用藥^[7]

(1)由于妊娠給藥的安全性尚未確認，對于孕婦或可能妊娠婦女，只有評估治療獲益大于風險時才可使用。

(2)根據(jù)動物實驗(大白鼠)研究，瑞巴派特可經(jīng)母乳分泌，故哺乳期婦女使用時應避免哺乳。

兒童用藥^[7]

對于小兒的安全性尚未確認(使用經(jīng)驗少)。

老年患者用藥^[7]

由于一般老年患者生理機能低下，應注意消化系統(tǒng)的副作用。

主要參考資料

[1] 付澤飛，鄭清泉，鄒林，瑞巴派特的合成方法，CN 201310075369，申請日2013-03-11

[2] Babu P K, Bodireddy M R, Puttaraju R C, et al. Magic Bullet! Rebamipide, a Superior Anti-ulcer and Ophthalmic Drug and Its Large-Scale Synthesis in a Single Organic Solvent via Process Intensification Using Krapcho Decarboxylation[J]. Organic Process Research & Development, 22(7):773-779.

[3] 張艷華，張媛，張榮玉，瑞巴派特的合成工藝，CN 201611250973，申請日2016-12-29

[4] 呂昂. 瑞巴派特治療胃潰瘍的療效觀察[J]. 海峽藥學, 2010, 22(12):149-150.

[5] 李洪光. 瑞巴派特灌腸聯(lián)合低分子肝素治療在潰瘍性結腸炎中的應用效果[J]. 結直腸肛門外科, 2017(5):622-625.

[6] 趙秀玲, 孫帥, 耿煒, et al. 莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究[J]. 臨床醫(yī)藥文獻電子雜志, 2016(36):148-149.

[7] 瑞巴派特說明書