背景及概述^[1][2][7]

瑞巴派特（Rebamipide），化學(xué)名稱為2-（4-氯甲酰胺基）-3-[2(lH)-喹諾酮-4-基]丙酸，是一種新型的治療胃潰瘍類藥物，有預(yù)防潰瘍發(fā)生和促進(jìn)潰瘍愈合的作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，可清除氧自由基，促進(jìn)消化性潰瘍的愈合及炎癥的改善。該藥通過(guò)刺激胃粘膜中PGE2的生物合成以及通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖而發(fā)揮胃保護(hù)功能。特別是，該藥因能防止細(xì)菌粘附到胃粘膜細(xì)胞并滲入其中而開處方給患有幽門螺桿菌（Helicobacter pyroli）引起的胃炎的患者。

藥理作用^[1][7]

1．對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的抑制作用及促進(jìn)治愈的作用

瑞巴派特可抑制大白鼠的水浸刺激潰瘍、阿司匹林潰瘍、吲哚美辛潰瘍、組胺潰瘍、血清基潰瘍、幽門結(jié)扎潰瘍及與活性氧有關(guān)的缺血-再灌注、血小板活化因子(FAF)、二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、應(yīng)激反應(yīng)、吲哚美辛等引起的胃粘膜損傷，還可以促進(jìn)大白鼠醋酸潰瘍的治愈，并抑制潰瘍形成后第120-140天的復(fù)發(fā)。

2．對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃炎的抑制作用及促進(jìn)治愈的作用

不僅抑制牛磺膽酸誘發(fā)的大白鼠實(shí)驗(yàn)性胃炎的發(fā)生，而且具有促進(jìn)治愈的效果。

3.增加胃粘膜前列腺素的作用

使大白鼠胃粘膜內(nèi)前列腺素E2含量增加，并使胃液中前列腺素E2、前列腺素I2增加，同時(shí)也使前列腺素E2的代謝產(chǎn)物15-酮基-13，14-二氫(化)前列腺素E2增加?？墒菇】党赡昴凶拥奈刚衬ぶ星傲邢偎谽2含量增加，并顯示它對(duì)乙醇負(fù)荷引起的胃粘膜損傷有抑制作用。

4．保護(hù)胃粘膜的作用

可抑制乙醇、強(qiáng)酸及強(qiáng)堿導(dǎo)致大白鼠的胃粘膜損傷，還可以抑制阿司匹林及?；悄懰釋?duì)家兔胎仔的胃粘膜上皮細(xì)胞的損傷，抑制阿司匹林、乙醇、鹽酸-乙醇負(fù)荷對(duì)健康成年男子的胃粘膜損傷。

5. 增加胃粘液量的作用

可提高大白鼠粘液高分子糖蛋白的生物合成酶活性，使胃粘膜表層粘液量及可溶性粘液量增加?？扇苄哉骋涸黾幼饔门c內(nèi)源性前列腺素?zé)o關(guān)。

6．增加胃粘膜血流量的作用

使大白鼠粘膜血流量增加，可改善失血造成的血液循環(huán)障礙。

7．對(duì)胃粘膜屏障的作用

對(duì)大白鼠的胃粘膜電位差幾乎不顯示作用，但它可以抑制乙醇引起的胃粘膜電位差低下。

合成路線^[1][2][3]

合成路徑1：

以氨基酸鹽為原料，經(jīng)堿化后與對(duì)氯苯甲酰氯反應(yīng)，抽濾，酸化，結(jié)晶后得瑞巴派特純品。具體步驟如下：在500m燒杯中將14g原料氨基酸鹽，2-氨基-3-（1.2-二氫-2-氧代-4-喹啉基）丙酸鹽酸鹽加入到250mL純化水中，加入氫氧化鈉5g，將溫度加至55℃，加入活性炭lg，攪拌溶解后過(guò)濾，取過(guò)濾液，降溫至0℃，滴加4-氯苯甲酰氯與丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液，其中含4-氯苯甲酰氯9.6g的混合液，攪拌滴加反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后靜置2小時(shí)，抽濾得過(guò)渡體，將過(guò)渡體溶解在200mL純化水中，溫度控制在20℃，滴加酸至pH為2，停止滴加后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾得濾餅狀固體，用70℃純化水和乙醇反復(fù)沖洗至pH為7，烘干后得13.2g白色品體粉末，即為成品瑞巴派特，得率94.3%，經(jīng)高效液相色譜法（hplc）檢測(cè)瑞巴派特含量為99.7%。該路徑的合成過(guò)程如下圖所示。

合成路徑2：

以4-溴甲基-2（1H）-喹啉酮（化合物2）和乙酰氨基丙二酸二乙酯（化合物3）為起始原料，在NaOH溶液中反應(yīng)，得到化合物4，再經(jīng)Krapcho脫羧反應(yīng)，得化合物5和6的混合物，酸化得到化合物7，與對(duì)氯苯甲酰氯（化合物8）反應(yīng)生成瑞巴派特（化合物1）。其合成路徑如下圖所示。具體生產(chǎn)工藝是：向50L反應(yīng)器中依次加入5.0kg（23.0mol）乙酰氨基丙二酸二乙酯（化合物3）和15L DMSO，隨后加入5.0kg（21.0mol）4-溴甲基-2（1H）-喹啉酮（化合物2），逐滴滴入NaOH溶液，20℃~30℃反應(yīng)完全后，將體系升溫至130℃~140℃并保持7h，緩慢降至60℃并依次加入水和濃鹽酸（12.5L），再次將反應(yīng)體系溫度升至80℃~90℃，攪拌2h，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，攪拌1h，過(guò)濾，用HCl和水洗滌固體。向反應(yīng)器中加入NaOH溶液（73.5mol）和化合物7，20~30℃反應(yīng)，待反應(yīng)完全后冷卻至5~10℃，緩慢加入25.2mol對(duì)氯苯甲酰氯（化合物8），反應(yīng)完全后用HCl調(diào)節(jié)pH至1.0~3.0，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，純化，得純凈的瑞巴派特（化合物1）。該反應(yīng)產(chǎn)率約88%。

合成路徑3：

以氨基丙二酸二乙酯和對(duì)氯苯甲酰氯為起始原料，具體步驟是：（1）將10g氨基丙二酸二乙酯與10g三乙胺加入到200m1三氯甲烷中，在室溫下攪拌30min，然后冷卻到5℃，向反應(yīng)液中滴加8.2g 4-氯苯甲酰氯，滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)2h，點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，用200mL水、40mL 5%碳酸鈉溶液來(lái)洗滌反應(yīng)液，分層，減壓濃縮，有機(jī)溶劑，得到產(chǎn)品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯13.4g；（2）將0.96g鈉加入200m1無(wú)水乙醇中，加熱攪拌直到鈉完全溶解在乙醇中，冷卻到室溫備用；然后將4-氯萃甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇鈉溶液中，在室溫條件下攪拌1.5h，再向反應(yīng)液中滴加9.8g 4-溴甲基喹喏酮，在室溫的條件攪拌到原料點(diǎn)的消失，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮乙醇，得到粗品2-（4-氯苯甲酰氨基）-2乙氧基甲酰-3-[2（1H）-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，將粗品置于二氯甲烷和水的混合溶劑中重結(jié)晶，得純化產(chǎn)物 1.6g；（3）將適量的氫氧化鈉溶于一定量的水中，攪拌至氫氧化鈉完全溶解得5%氫氧化鈉溶液，然后向其中加入氫氧化鈉溶液2倍體積的乙醇的混合液，再將10g步驟（2）中制得的2-（4-氯苯甲酰氨基）-2乙氧基甲酰-3-[2（1H）-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中加熱回流水解，直到原料消失，濃縮乙醇，濃縮液加入到IN鹽酸中，攪拌，靜置，過(guò)濾，得到粗品2-（4-氯苯甲酰氨基）-3-[2（1H）-喹諾酮-4-基]丙酸，再用二甲基甲酰胺與水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到提純產(chǎn)物瑞巴派特7.15g。反應(yīng)路線如下圖所示。

藥代動(dòng)力學(xué)^[7]

健康成年男子空腹服用瑞巴派特片0.6g后，血藥達(dá)峰時(shí)間為1.95±0.73小時(shí)，血藥峰濃度為510.8±152.0 ng/ml，消除半衰期為1.75±0.63 h。連續(xù)給藥未發(fā)現(xiàn)蓄積性。給藥量的10%以原形隨尿液排除，代謝最終產(chǎn)物是8位羥基代產(chǎn)物，但其量很少，只相當(dāng)于給藥量的0.03%。在體外瑞巴派特的血藥濃度為0.05~5μg/ml時(shí)，與血漿蛋白的結(jié)合率為98.4%~98.6%。

臨床評(píng)價(jià)^[4][5][6]

1. 治療胃潰瘍。100例伴幽門螺桿菌（Hp）感染的胃潰瘍病人隨機(jī)分為兩組，每組50例。治療組給予瑞巴派特0.1g，1日3次+奧美拉唑20mg，1日2次+阿莫西林1.0g，1日2次+甲硝唑0.4g，1日2次，2周后只用瑞巴派特、奧美拉唑治療6周；對(duì)照組給予奧美拉唑20mg，1日2次+阿莫西林1.0g，1日2次+甲硝唑0.4g，1日2次，2周后只用奧美拉唑治療6周。治療結(jié)束后復(fù)查胃鏡。治療后兩組臨床癥狀均有顯著改善（P<0.05），治療組總有效率92.0%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的74.0%。

2. 瑞巴派特灌腸聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎。80例UC患者隨機(jī)分為兩組，每組40例，觀察組（1）常規(guī)治療：靜脈補(bǔ)液糾正水電解質(zhì)紊亂，輕度UC者給予口服美沙拉嗪，2g/d，4次/d。中度者口服美沙拉嗪，用法同輕度者，口服潑尼松，0.75mg/（kg·d），1次/d。（2）灌腸：將瑞巴派特3片溶于100mL溫生理鹽水中，排空大便，患者取側(cè)臥位，將肛管內(nèi)涂以液體石蠟油，排盡管內(nèi)空氣，緩慢插入肛門25~30cm，行保留灌腸，每次至少保留6h，1次/d。（3）皮下注射低分子肝素，2000IU/次，1次/d。常規(guī)治療、瑞巴派特灌腸及低分子肝素均連續(xù)干預(yù)治療4w；對(duì)照組僅給予常規(guī)治療。觀察組總有效率95.00%，顯著高于對(duì)照組的75.00%，治療1w和治療結(jié)束隔日，觀察組高切變率全血粘度、低切變率全血粘度及D-二聚體均顯著低于對(duì)照組和治療前。

3. 瑞巴派特聯(lián)合莫沙比利治療慢性萎縮性胃炎。對(duì)照組患者采用莫沙比利進(jìn)行治療，口服方式給藥5mg/次，3次/d，飯前或飯后服用；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加使用瑞巴派特片進(jìn)行治療，口服方式給藥，0.1g/次，3次/d，早、晚及睡前口服。采用莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療的觀察組治療總有效率及幽門螺桿菌清除率分別為86.79%和79.25%，優(yōu)于采用莫沙比利治療的對(duì)照組的73.47%和65.31%，說(shuō)明莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎具有更好的療效。

適應(yīng)癥^[7]

（1）急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病變(糜爛、出血、充血、水腫)的改善。
（2）胃潰瘍

規(guī)格^[7]

膠囊：0.1g

用法用量^[7]

（1）急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病變(靡爛、出血、充血、水腫)的改善：通常成人一次0.1g（1粒），一天3次，口服。

（2）胃潰瘍：通常成人一次0.1g(1粒)，一天3次，早、晚及睡前口服。

不良反應(yīng)^[7]

在10047例中有54例(0.54%)，發(fā)生了包括臨床檢驗(yàn)值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)。其中65歲以上的老年患者3035例中有18例(0．59%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)。在不良反應(yīng)的種類，發(fā)生率方面未顯示老年人與非老年人間的差異。

(1)嚴(yán)重不良反應(yīng)

a. 休克、過(guò)敏癥狀(發(fā)生率不明)：服用瑞巴派特可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏性休克反應(yīng)，這時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察，如有異常情況，應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)措施。b. 白細(xì)胞減少(0.1%以下)、血小板減少(發(fā)生率不明)：服用瑞巴派特有時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少，應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)中止給藥，做適當(dāng)處理。c. 肝功能障礙(0.1%以下)、黃疸(發(fā)生率不明)：有時(shí)出現(xiàn)伴隨丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、Y-三磷酸鳥苷(Y-GTP)升高等肝功能障礙、黃疸，應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)中止給藥，做適當(dāng)處理。

(2)一般不良反應(yīng)

包括皮疹、瘙癢感、便秘等，見下表。

藥物相互作用^[7]

尚無(wú)相關(guān)報(bào)道

注意事項(xiàng)^[7]

服藥期間若出現(xiàn)搔癢、皮疹或濕疹等過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥

禁忌^[7]

對(duì)瑞巴派特膠囊成分有既往過(guò)敏史的患者禁止服用

孕婦及哺乳期婦女用藥^[7]

(1)由于妊娠給藥的安全性尚未確認(rèn)，對(duì)于孕婦或可能妊娠婦女，只有評(píng)估治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用。

(2)根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(大白鼠)研究，瑞巴派特可經(jīng)母乳分泌，故哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)避免哺乳。

兒童用藥^[7]

對(duì)于小兒的安全性尚未確認(rèn)(使用經(jīng)驗(yàn)少)。

老年患者用藥^[7]

由于一般老年患者生理機(jī)能低下，應(yīng)注意消化系統(tǒng)的副作用。

主要參考資料

[1] 付澤飛，鄭清泉，鄒林，瑞巴派特的合成方法，CN 201310075369，申請(qǐng)日2013-03-11

[2] Babu P K, Bodireddy M R, Puttaraju R C, et al. Magic Bullet! Rebamipide, a Superior Anti-ulcer and Ophthalmic Drug and Its Large-Scale Synthesis in a Single Organic Solvent via Process Intensification Using Krapcho Decarboxylation[J]. Organic Process Research & Development, 22(7):773-779.

[3] 張艷華，張媛，張榮玉，瑞巴派特的合成工藝，CN 201611250973，申請(qǐng)日2016-12-29

[4] 呂昂. 瑞巴派特治療胃潰瘍的療效觀察[J]. 海峽藥學(xué), 2010, 22(12):149-150.

[5] 李洪光. 瑞巴派特灌腸聯(lián)合低分子肝素治療在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用效果[J]. 結(jié)直腸肛門外科, 2017(5):622-625.

[6] 趙秀玲, 孫帥, 耿煒, et al. 莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2016(36):148-149.

[7] 瑞巴派特說(shuō)明書