腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）的管理是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)橹委煼椒ㄓ邢?，臨床表現(xiàn)不一，診斷時(shí)的侵犯程度也不同。很少有隨機(jī)的前瞻性試驗(yàn)，因此，醫(yī)生們?cè)诤艽蟪潭壬弦蕾囉趥髀勛C據(jù)、非對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究。

米托坦，是殺蟲劑二氯二苯三氯乙烷的衍生物，是唯一被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于ACC的藥物。對(duì)米托坦的興趣和關(guān)于其療效的報(bào)道可以追溯到20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)的體外研究表明，米托坦能抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成，同時(shí)也能增加皮質(zhì)醇的肝臟清除率。當(dāng)時(shí)，一些回顧性研究報(bào)告的生化和腫瘤消退率高達(dá)85% 。這些較早的文獻(xiàn)包括不可靠的研究技術(shù)，缺乏現(xiàn)代反應(yīng)和療效評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇關(guān)鍵性論文包括105名患者，其中三分之二是功能性的，30%（n = 31）有轉(zhuǎn)移性疾病。整個(gè)隊(duì)列中只有8名患者（8%）保持部分反應(yīng)，這并不影響總生存期。作者總結(jié)說，米托坦可能提供短暫的益處，但主要是在內(nèi)分泌癥狀方面。其他研究也將生化反應(yīng)（激素水平降低）報(bào)告為 “反應(yīng)”，這樣就意味著腫瘤消退的程度高于實(shí)際遇到的情況。米托坦可以改善激素過多的癥狀，即使在腫瘤負(fù)擔(dān)增加的情況下，這可能影響了早期的療效評(píng)估。

因此，基于這些較早的回顧性研究而提出的任何標(biāo)準(zhǔn)建議都必須非常謹(jǐn)慎。最近的數(shù)據(jù)（盡管也是回顧性的）表明，這些高反應(yīng)率沒有得到證實(shí)，盡管同樣沒有對(duì)真正的反應(yīng)率進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。

與療效問題同樣重要（如果不是更重要）的是與藥物相關(guān)的毒性程度。根據(jù)定義，任何非治愈性的治療都是姑息性的。狹窄的治療窗口會(huì)導(dǎo)致慢性的、往往是不可逆的毒性，其形式是腎上腺功能不全，如果不加以治療，會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、疲勞和抑郁癥。由于這些問題，米托坦一直處于許多爭(zhēng)議的中心，因?yàn)樗寞熜Ш拖嚓P(guān)毒性值得懷疑。為此，我們?cè)噲D重新評(píng)估米托坦對(duì)晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者緩解病情的效用，評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)和治療相關(guān)的副作用。

在這項(xiàng)回顧性研究中，我們86%的患者在使用單藥米托坦時(shí)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，44%的患者出現(xiàn)了至少3級(jí)毒性反應(yīng)，被認(rèn)為可能與米托坦有關(guān)。然而，有8%的完全反應(yīng)率是令人矚目的。

然而，許多人認(rèn)為米托坦是所有轉(zhuǎn)移性ACC治療的骨干，即使是無功能的腫瘤，盡管沒有以米托坦為變量的隨機(jī)試驗(yàn)。事實(shí)上，盡管對(duì)米托烷的療效存在爭(zhēng)議，但關(guān)鍵的FIRM-ACT研究在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組都使用了米托烷。在該研究中，順鉑、依托泊苷、多柔比星、米托烷組的3-4級(jí)不良事件發(fā)生率為58%，而鏈霉素、米托烷組為41%。此外，對(duì)于米托坦為什么會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞毒化療的抗腫瘤效果，沒有合理的科學(xué)解釋12。米托坦以前被證明是P-糖蛋白的推定抑制劑，因此被認(rèn)為可以增強(qiáng)其他P-糖蛋白底物（如多柔比星）的療效，導(dǎo)致其最初被納入含多柔比星的治療方案；然而，P-糖蛋白調(diào)節(jié)會(huì)有意義地提高抗腫瘤療效的假設(shè)已被臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)反復(fù)反駁，現(xiàn)在已經(jīng)被放棄。

對(duì)這兩名完全反應(yīng)者的腫瘤進(jìn)行新一代測(cè)序，未能發(fā)現(xiàn)任何可以解釋差異的新突變。兩名患者都有先前研究中報(bào)道的典型突變、擴(kuò)增和缺失。在我們自己的MSKCC數(shù)據(jù)庫中，對(duì)17名ACC患者進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)了類似的改變。但值得注意的是，米托坦的作用被認(rèn)為是基于類固醇生物合成的代謝，所以這些途徑的突變當(dāng)然有可能是敏感或依賴性的原因，而這種改變?cè)谖覀兊南乱淮鷾y(cè)序平臺(tái)上不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，Zheng等人最近報(bào)道了ACC 13的全面基因組特征。他們的研究使用了綜合亞型分析，確定了三種具有不同臨床結(jié)果和分子改變的ACC亞型13。這種有希望的工作有可能允許根據(jù)分子標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行臨床分層的策略。今后，我們希望能考慮這種分類方法。

我們的回顧性研究有局限性。首先，我們的研究人群的患者數(shù)量較少，但會(huì)是典型的II期研究的樣本量。第二，在回顧性研究中很難量化生活質(zhì)量，除非通過回顧所有進(jìn)展記錄和CTCAE定義的癥狀。第三，并非所有患者都有米托坦水平，盡管如上所述，達(dá)到據(jù)說是治療范圍的重要性或相關(guān)性沒有得到驗(yàn)證，而是基于小規(guī)模研究的回顧性分析。第四，治療的中位時(shí)間是4個(gè)月，這對(duì)于評(píng)估一種需要許多星期才能達(dá)到治療水平的藥物的療效來說是很短的時(shí)間；因此，這個(gè)系列可能反映了一個(gè) “有意治療 “的樣本。然而，中位總生存期為12個(gè)月，與FIRM-ACT試驗(yàn)相當(dāng)相似，其中米托坦與其他藥物一起使用，如前所述，嚴(yán)重不良事件為58%。此外，這個(gè)回顧性系列評(píng)估了米托坦作為抗腫瘤藥物，沒有評(píng)估該藥物對(duì)激素癥狀的控制。最后，本組病例中描述的許多副作用可能是繼發(fā)于未發(fā)現(xiàn)的腎上腺功能不足。積極的類固醇替代可能會(huì)改善他們的生活質(zhì)量并減少毒副作用。今天，我們更積極地檢測(cè)皮質(zhì)醇/ACTH激素水平并進(jìn)行相應(yīng)治療。我們建議對(duì)任何懷疑有腎上腺功能不全的患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和可能的礦物皮質(zhì)激素補(bǔ)充。