背景技術(shù)

雷尼替下與西咪替下一樣是目前應(yīng)用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國葛蘭素 (glaxo)公司開發(fā)。1976年由英國普賴斯(price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)闡明 其藥理，1980年貝斯塔(berstad)報告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百個 國家應(yīng)用。我國于1985年由上海第六制藥廠生產(chǎn)。

雷尼替下為一選擇性的H2受體括抗劑，能有效地抑制組胺、五膚胃泌素及食物刺 激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對胃泌素及性激素的分泌無影響。作用比 西咪替下強(qiáng)5~8倍，對胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長效的特點(diǎn)，副作用小而且 安全。單次口服80mg后30~90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續(xù)12小時。

雷尼替下吸收快，不受食物和抗酸劑的影響?？诜锢枚燃s為50%，tl/2約為 2~2.7小時，較西咪替下稍長?？诜?2小時內(nèi)能使五膚胃泌素引起的胃酸分泌減少30%。 靜注1mg/kg，瞬時血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml W上可達(dá)4小時；W每小時0.5ng/ kg速度靜滴后30~60分鐘血濃度達(dá)峰值，峰濃度與劑量間呈正相關(guān)。大部分W原形從腎排 泄，腎清除率為每分7.2ml/kg。

鹽酸雷尼替下遇熱、濕、空氣極不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化且高熱時易分解變質(zhì)。由于 原料藥很容易吸潮，導(dǎo)致變色，穩(wěn)定性差等原因，嚴(yán)重影響了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，給制劑的制備 帶來了困難。

因此，有必要研制一種鹽酸雷尼替下新化合物，從根本上解決鹽酸雷尼替下遇濕、 熱、空氣不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化，易吸潮變色，穩(wěn)定性差等問題，為制劑的制備提供方便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃病的藥物鹽酸雷尼替下化合物及其制備方法。

引為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種治療胃病的藥物鹽酸雷尼替下化合物，其特征在于，所述的鹽酸雷尼替下化 合物使用化-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射。

所述治療胃病的藥物鹽酸雷尼替下化合物的制備方法，包括如下步驟:將鹽酸雷 尼替下固體溶解于甲醇溶液中；先加入乙醇、丙酬的混合溶劑，邊加邊攬拌，控制溫度20-25 °C，養(yǎng)晶0.5-1小時；然后再加入丙酬、2,4-二甲基化晚的混合溶劑，養(yǎng)晶1-2小時后，降溫， 然后保持?jǐn)埌杷俣?20-150轉(zhuǎn)/分鐘攬拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時;過濾，干燥得到鹽酸雷尼替下 晶體化合物。

作為優(yōu)選，所述甲醇溶液的體積為鹽酸雷尼替下重量的8-10倍。

作為優(yōu)選，所述甲醇溶液的溫度為20-25°C。

作為優(yōu)選，先加入乙醇、丙酬的混合溶劑的體積總量為鹽酸雷尼替下重量的10-12 倍，乙醇與丙酬的體積比為1.5:1。

作為優(yōu)選，再加入丙酬、2,4-二甲基化晚的混合溶劑的體積總量為鹽酸雷尼替下 重量的12-25倍，丙酬與2，4-二甲基化晚的體積比為3:2。

作為優(yōu)選，所述降溫為10-15°C/小時的速度降溫至-5℃。

作為優(yōu)選，所述干燥條件為40-50°C、減壓干燥。

下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明：

本發(fā)明通過改變鹽酸雷尼替下的結(jié)晶條件，制備出一種新的鹽酸雷尼替下化合 物，通過使用化-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明的制備方法，對結(jié)晶條件精細(xì)控制，得到了一種新的晶體化合物。本發(fā)明通 過對溫度、攬拌速度等的控制，從而更加嚴(yán)格的控制溶液的結(jié)晶過程。

在鹽酸雷尼替下結(jié)晶過程中，在鹽酸雷尼替下的甲醇溶液加入兩種溶劑形成的混 合溶劑，再通過梯度析晶、養(yǎng)晶，緩慢降溫、攬拌等手段，從而控制鹽酸雷尼替下的結(jié)晶過 程。同時采用梯度析晶的方式，有機(jī)溶劑加完之后進(jìn)行緩慢降溫，降溫的速度為10-15°C/ 小時的速度降溫至-5 °C。通過多次析晶W及對析晶過程的嚴(yán)格控制，得到了一種新的鹽酸 雷尼替下化合物。

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的鹽酸雷尼替下化合物不易吸濕，穩(wěn)定性好，從根本上解決 了鹽酸雷尼替下遇濕、熱、空氣不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化，易吸潮變色，穩(wěn)定性差等問題，為制 劑的制備提供了方便。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。

鹽酸雷尼替下化合物的制備方法，步驟如下：

將鹽酸雷尼替下固體溶解于20°C體積為鹽酸雷尼替下重量的8倍甲醇溶液中；先 加入體積總量為鹽酸雷尼替下重量的10倍的乙醇、丙酬的混合溶劑，乙醇與丙酬的體積比 為1.5:1，邊加邊攬拌，控制溫度20°C，養(yǎng)晶0.5小時;然后再加入體積總量為鹽酸雷尼替下 重量的12倍的丙酬、2,4-二甲基化晚的混合溶劑，丙酬與2,4-二甲基化晚的體積比為3:2， 養(yǎng)晶1小時后，WKTC/小時的速度降溫至-5Γ，然后保持?jǐn)埌杷俣?20轉(zhuǎn)/分鐘攬拌析晶、養(yǎng) 晶2小時;過濾，40°C、減壓干燥得到鹽酸雷尼替下晶體化合物。