背景及概述^[1]

4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈是克立硼羅中間體，克立硼羅為非激素類藥物，具有使用方便、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，并且具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

(1)4-(3-(甲?；?苯氧基)苯腈的制備

將122g(1mol)間羥基苯甲醛，400mlDMF，碳酸鉀276g(2mol)加入到反應(yīng)釜中，攪拌下加入對氟苯腈182g(2mol)，110℃反應(yīng)16h，冷卻，加2000ml水，乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，甲醇打漿，過濾，干燥得棕色固體203g，收率91％；

(2) 4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈的制備

將223g(1mol)4-(3-(甲?；?苯氧基)苯腈，1000ml乙腈，17.2g(0.1mol)對甲苯磺酸加入到反應(yīng)釜中，25℃下將196g(1.1mol)NBS分批加入反應(yīng)釜，加完，回流6h，回收乙腈，加水，過濾，甲醇打漿，干燥得白色固體245g，收率81％；

報(bào)道二、

(1)酯化反應(yīng)

原料：3-甲基苯酚320g，乙酸酐288g；

反應(yīng)容器：真空、氮?dú)庵脫Q三次(無水)；

反應(yīng)步驟：反應(yīng)容器在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入乙酸酐288g，加熱至70～85℃，關(guān)氮?dú)猓渭?-甲基苯酚320g，滴加時(shí)間0.5～1小時(shí)，加完后保溫1小時(shí)，降溫到55℃左右，GC合格，減壓蒸餾，先回收乙酸、乙酸酐，截取最后的餾分為中間體3-甲基-苯乙酸酯422g，無色液體，GC≥98.0％。

(2)氯化反應(yīng)

原料：3-甲基-苯乙酸酯128g，磺酰氯192g，引發(fā)劑偶氮二異丁腈2.56g，有機(jī)溶劑三氯甲烷512ml；

反應(yīng)容器：真空、氮?dú)庵脫Q三次(無水)；

反應(yīng)步驟：在反應(yīng)容器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3-甲基-苯乙酸酯128g，引發(fā)劑偶氮二異丁腈1.28g，加入三氯甲烷512ml，關(guān)氮?dú)猓瑪嚢柘录訜岬交亓?，慢慢滴加入磺酰?92g和余下的引發(fā)劑偶氮二異丁腈1.28g，滴加3小時(shí)以上，滴完后繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)以上，GC檢測合格，減壓蒸干，得氯化液。

(3)水解反應(yīng)

原料：氯化液(以3-甲基-苯乙酸酯原料為標(biāo)準(zhǔn)，128g)，烏洛托品76.8g，95％乙醇320ml和水192ml，第二次加水768ml，水解催化劑鹽酸151g，提取用有機(jī)溶劑甲基叔丁基醚，常規(guī)用量；精制用有機(jī)溶劑為甲苯，常規(guī)用量；

反應(yīng)容器：為步驟(2)的反應(yīng)容器；

反應(yīng)步驟：在步驟(2)制備的氯化液中加入烏洛托品76.8g、95％乙醇320ml和水192ml，加熱70～80℃，保溫2小時(shí)后減壓蒸去乙醇，第二次加水768ml、鹽酸151g，加熱至70～80℃，保溫2小時(shí)后，TLC跟蹤，反應(yīng)完全后，反應(yīng)產(chǎn)物降溫到40℃以下；

反應(yīng)產(chǎn)物的提取和精制步驟：

首先用有機(jī)溶劑甲基叔丁基醚提取：加入甲基叔丁基醚96ml，冷卻20～35℃，分層，水層再用甲基叔丁基醚96ml x2萃取，合并有機(jī)層；將飽和NaHCO水溶液加入有機(jī)層中，調(diào)整pH大于7，分層，水層用甲基叔丁基醚萃取96ml再反萃一次，合并有機(jī)層，減壓蒸干，得3-羥基-苯甲醛粗品，淡黃色固體約75g；

再用有機(jī)溶劑甲苯精制：在上步提取獲得的固體75g中加甲苯300ml左右、活性炭15g，加熱至70～80℃，保溫2小時(shí)后熱過濾，用75ml左右甲苯洗滌，緩慢降溫到10℃以下，0～10℃保溫1小時(shí)，過濾，75ml甲苯洗；濾餅在50～60℃，真空烘干，得3-羥基-苯甲醛約69g，類白色結(jié)晶性粉末，純度≥99.0％。

(4)溴化反應(yīng)

原料：3-羥基-苯甲醛35.4g，液溴35.4g，有機(jī)溶劑二氯甲烷212ml；精制用有機(jī)溶劑甲苯，常規(guī)用量；

反應(yīng)容器：真空、氮?dú)庵脫Q三次；

反應(yīng)步驟：在干凈的反應(yīng)容器中，加入3-羥基-苯甲醛35.4g和二氯甲烷212ml，真空氮?dú)庵脫Q三次，攪拌降溫到0℃以下，滴加液溴35.4g，反應(yīng)完全后加水250ml，用液堿調(diào)節(jié)pH到中性，降溫過濾，濕品加甲苯354ml加熱到溶解，分去水層，有機(jī)相升溫到回流，降溫過濾，烘干，得到4-溴-3-羥基-苯甲醛35.5g。

(5)縮合反應(yīng)

原料：4-溴-3-羥基-苯甲醛35.5g，4-氟苯甲腈35.5g，碳酸鉀35.5g，反應(yīng)有機(jī)溶劑二甲基乙酰胺355g；精制用有機(jī)溶劑異丙醇，常規(guī)用量；

反應(yīng)容器：真空、氮?dú)庵脫Q三次；

反應(yīng)步驟：在反應(yīng)瓶中，加入4-溴-3-羥基-苯甲醛35.5g、二甲基乙酰胺355g、4-氟苯甲腈35.5g，碳酸鉀35.5g，真空氮?dú)庵脫Q三次，攪拌加熱到60～70℃，保溫2小時(shí)以上，降溫到15～25℃，過濾，888ml水洗，得到4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈濕品44.6g；加異丙醇142ml，加熱溶解，降溫過濾烘干得到4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈41.8g，純度≥99.0％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201910762877.7 一種克立硼羅中間體的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201810885808.0 4-（4-溴-3-醛基-苯氧基）-苯甲腈的合成方法